肺癌免疫治疗实施中国专家共识（2026版）

肺癌免疫治疗实施中国专家共识（2026版）肺癌作为全球及中国发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗模式在近十年随着免疫检查点抑制剂的问世发生了革命性的变化。为了进一步规范肺癌免疫治疗的临床应用，提高疗效，并有效管理免疫相关不良反应，结合最新的循证医学证据与临床实践经验，特制定本共识。本共识旨在为临床医生提供具有可操作性的指导建议，涵盖从患者筛选、治疗策略制定、不良反应管理到特殊人群应用的全过程，以期最大化患者的生存获益。一、病理评估与生物标志物检测规范准确的病理诊断与生物标志物检测是实施免疫治疗的基石。随着精准医学的发展，单纯依赖组织学类型已不足以满足临床决策需求，多维度的生物标志物检测显得尤为关键。1.1组织病理学与免疫组化检测对于拟行免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，必须明确其组织学类型，包括鳞状细胞癌、腺癌等。免疫组化不仅用于分型，还可辅助排除驱动基因突变。在评估程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平时，应采用经过验证的伴随诊断或补充诊断试剂盒。临床实践中，需关注肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的染色情况，通常以肿瘤比例评分（TPS）或联合阳性评分（CPS）作为报告标准。样本质量是检测结果可靠性的前提。对于小活检标本，应尽量保证有足够的肿瘤细胞数量（通常建议至少100个存活肿瘤细胞）。若样本量不足或坏死严重，建议重新活检。对于细胞学标本，虽然PD-L1检测在技术上是可行的，但在判读标准上需结合组织学特征，谨慎解读。1.2关键驱动基因突变的检测在启动免疫治疗前，必须对晚期NSCLC患者进行全面的驱动基因筛查。这包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1、RET、MET、BRAFV600E、KRAS、NTRK等。对于EGFR敏感突变或ALK重排阳性的患者，免疫治疗单药不作为一线推荐，且在靶向治疗耐药后，免疫治疗的应用需严格筛选，因为部分研究表明此类患者免疫治疗的获益有限且可能增加毒性。1.3新兴生物标志物的临床应用探索除PD-L1外，肿瘤突变负荷（TMB）是另一个重要的预测指标。高TMB（通常定义为≥10mut/Mb）往往提示患者对免疫治疗有更好的响应率。然而，TMB检测存在标准化问题，不同检测平台（全外显子测序vs.靶向测序）的结果难以直接横向比较，因此临床需结合检测报告的具体注释进行判断。此外，微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷在肺癌中发生率较低，但对于MSI-H/dMMR患者，免疫治疗具有持久的疗效。近年来，基于外周血的生物标志物如循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测、外周血免疫细胞亚群分析等在预测疗效和早期复发方面展现出潜力，但目前主要作为探索性指标，尚不作为常规决策的唯一依据。二、驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的免疫治疗策略对于无驱动基因突变的晚期NSCLC，免疫治疗已确立其一线治疗地位。根据PD-L1表达水平及肿瘤负荷，治疗方案呈现出多样化的选择。2.1单药免疫治疗对于PD-L1高表达（TPS≥50%）且无禁忌证的晚期非小细胞肺癌患者，免疫检查点抑制剂（ICI）单药是标准一线治疗方案。临床研究数据显示，PD-1抑制剂单药相比化疗能显著延长患者的总生存期（OS），且耐受性更好。此类方案适用于体能状态评分（PS）较好、肿瘤负荷相对较低、且不存在快速进展风险（如存在高肿瘤症状、massivelivermetastases等）的患者。值得注意的是，对于PD-L1表达在1%-49%之间的患者，单药免疫治疗的疗效存在争议。部分患者可能获益，但整体而言，联合治疗策略往往能带来更高的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。因此，在临床决策时，需综合考虑患者的症状控制需求、经济状况及治疗意愿。2.2免疫联合化疗免疫联合化疗是目前应用最为广泛的方案，几乎适用于所有PD-L1表达水平（包括阴性及低表达）的晚期NSCLC患者。化疗可以通过诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，从而改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的疗效。在临床实施中，非鳞癌与鳞癌的化疗方案略有不同。非鳞癌患者常采用培美曲塞联合铂类，鳞癌患者则多采用紫杉类或吉西他滨联合铂类。免疫药物通常与化疗同期使用，化疗结束后维持免疫治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。值得注意的是，免疫联合贝伐珠单抗加化疗（“四药联合”）在某些研究中显示出进一步获益的趋势，但在实际应用中需严密关注出血风险及高血压等不良反应。2.3双免疫联合治疗对于高肿瘤负荷或PD-L1高表达的患者，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）也是一种选择。双免疫治疗策略旨在通过阻断不同的免疫调节通路，产生协同抗肿瘤效应。该方案的优势在于避免了化疗相关的毒副作用，但其免疫相关不良反应发生率显著增加，且药物经济学成本较高。因此，该方案主要适用于对化疗禁忌或极度抗拒化疗，且身体状况能够耐受潜在高毒性风险的患者。下表总结了驱动基因阴性晚期NSCLC的一线免疫治疗策略选择：PD-L1表达水平(TPS)推荐治疗方案适用人群特征关键考量≥50%ICI单药肿瘤负荷低、无症状进展、高龄或无法耐受化疗者疗效持久，毒性低，但起效可能较慢，需密切监测假性进展≥50%ICI+化疗肿瘤负荷高、有症状、需要快速降期者起效快，ORR高，但增加化疗毒性（血液学、消化道等）1%-49%ICI+化疗大多数该表达区间的患者标准治疗，生存获益明确<1%ICI+化疗全部适合人群即使PD-L1阴性，联合治疗仍能带来显著生存获益任意水平(特定情况)双免疫治疗(PD-1+CTLA-4)无法耐受化疗、特定病理类型(如胸膜间皮瘤理念延伸)irAEs发生率高，需严密监控，经济负担较重三、局部晚期非小细胞肺癌的免疫治疗实施对于不可切除的III期NSCLC，根治性同步放化疗后的维持治疗是标准治疗模式。PACIFIC模式确立了度伐利尤单抗在同步放化疗后未进展患者中的地位。3.1患者筛选与治疗时机并非所有接受放化疗的患者都适合后续的免疫维持治疗。筛选的关键在于放化疗后疾病是否稳定（SD）、部分缓解（PR）或完全缓解（CR），且患者未出现不可耐受的放射性肺炎或其他严重毒性。关于免疫介入的时机，目前共识建议在同步放化疗结束后的1至42天内开始。过早介入可能叠加放射性肺炎的风险，过晚介入则可能错失免疫微环境激活的最佳窗口期。临床实践中，通常建议在放化疗结束后2-4周，评估患者血象及肺功能恢复情况后启动。3.2放射性肺炎与免疫性肺炎的鉴别与处理这是III期NSCLC免疫治疗实施中的难点。放疗本身可引起肺组织损伤，而免疫治疗也可能引发免疫性肺炎。两者在影像学上表现相似，均可出现磨玻璃影或实变。鉴别诊断主要依据发生时间、临床症状及支气管镜检查（必要时）。若发生在放化疗期间或刚结束，且主要位于放射野内，放射性肺炎可能性大；若发生在免疫治疗一段时间后，且出现放射野外的新发病灶，则需高度怀疑免疫性肺炎。治疗上，对于无症状或轻微症状，可继续免疫治疗并密切观察；对于≥2级的肺炎，需暂停免疫治疗并开始糖皮质激素治疗。激素冲击后需缓慢减量，以防复发。四、广泛期小细胞肺癌的免疫治疗小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强，预后差。近年来，免疫联合化疗已一线治疗广泛期SCLC，打破了治疗僵局。4.1一线治疗选择目前获批的方案主要为PD-L1抑制剂联合标准化疗（卡铂/顺铂+依托泊苷）。无论是度伐利尤单抗还是阿替利珠单抗，联合化疗均能显示出OS获益。因此，对于PS评分0-2分的广泛期SCLC患者，免疫联合化疗已成为首选的一线治疗方案。在实施过程中，需注意化疗药物对骨髓的抑制作用。SCLC患者常伴有吸烟史，肺功能储备较差，在化疗期间及免疫维持治疗期间，需加强对肺部症状的监测。尽管SCLC的免疫疗效生物标志物尚不明确，但研究发现“吸烟史”可能是正向预测因子，因为吸烟导致的高突变负荷可能增加了免疫原性。4.2二线及后线治疗对于一线免疫联合化疗后复发的SCLC患者，后续治疗选择有限。目前免疫治疗在后线的证据尚不充分，不建议常规盲目使用。建议优先选择化疗药物（如拓扑替康、氨柔比星）或参与临床试验。五、免疫治疗不良反应的全程管理免疫治疗通过激活机体免疫系统攻击肿瘤，但也可能导致免疫耐受失衡，引发免疫相关不良反应。irAEs可累及全身任何器官，严重时可危及生命。5.1管理原则与总体策略irAEs的管理遵循“预防、监测、诊断、干预、随访”的全流程原则。预防在于治疗前对患者进行全面基线评估，包括自身免疫病病史、甲状腺功能、心肌酶谱等。监测在于治疗期间定期复查及患者教育，告知患者可能出现的新发症状，如皮疹、腹泻、呼吸困难等，一旦出现应及时就医。干预的核心是分级治疗。对于1级（轻度）irAEs，通常可不暂停免疫治疗，给予对症处理并密切随访；对于2级（中度）irAEs，需暂停免疫治疗，并开始口服糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）；对于3-4级（重度）irAEs，需永久停用免疫治疗，并给予静脉甲泼尼龙冲击治疗（1-2mg/kg/d）。待症状改善至≤1级后，激素需缓慢减量，疗程至少持续4-6周，以防“反跳现象”。5.2常见系统毒性管理细节皮肤毒性：最常见，表现为皮疹、瘙痒或白癜风。轻症可局部使用激素软膏或抗组胺药物。若出现严重大疱性皮炎或Stevens-Johnson综合征，需按重症处理并永久停药。内分泌系统毒性：包括甲状腺功能异常（甲减、甲亢）、肾上腺功能不全、高血糖等。内分泌毒性通常具有不可逆性，主要表现为激素水平的改变。对于甲减，需终身补充左甲状腺素；对于肾上腺功能不全，需长期补充糖皮质激素。大多数情况下，内分泌irAEs经过激素替代控制后，若无症状，可考虑重启免疫治疗，但需极为谨慎。消化系统毒性：主要表现为腹泻/结肠炎。需首先排除感染性因素。对于常规剂量激素治疗无反应的重症结肠炎，可考虑使用英夫利西单抗或维得利珠单抗等生物制剂。禁忌使用英夫利西单抗治疗的情况包括合并严重感染或肝毒性。肝脏毒性：表现为转氨酶升高和胆红素升高。需与病毒性肝炎、药物性肝损伤（如化疗药）鉴别。激素治疗通常反应良好，但需注意护肝支持治疗。肺毒性：免疫性肺炎虽然发生率不高，但致死率高。临床表现为干咳、呼吸困难、低氧血症。影像学上可见间质性改变。一旦确诊，应立即开始激素治疗，若激素无效，可加用麦考酚钠、环磷酰胺或英夫利西单抗（仅限非感染性肺炎）。心脏毒性：虽然罕见，但心肌炎病情凶险，死亡率高。常伴有肌酸激酶升高、心律失常。一旦怀疑，必须立即停药，大剂量激素冲击，并请心内科急会诊协同处理。下表列出了常见irAEs的分级处理概要：不良反应类型1级(轻度)2级(中度)3-4级(重度/危及生命)皮肤(皮疹/瘙痒)局部外用激素，抗组胺药，继续ICI暂停ICI，口服泼尼松(0.5-1mg/kg/d)永久停用ICI，静脉甲泼尼龙(1-2mg/kg/d)，考虑多学科会诊腹泻/结肠炎对症处理(洛哌丁胺)，密切监测暂停ICI，口服泼尼松(0.5-1mg/kg/d)永久停用ICI，静脉甲泼尼龙(1-2mg/kg/d)，无效时加用英夫利西单抗肝炎继续ICI，密切监测肝功能(每周1-2次)暂停ICI，口服泼尼松(0.5-1mg/kg/d)永久停用ICI，静脉甲泼尼龙(1-2mg/kg/d)，护肝治疗肺炎继续ICI，密切监测，必要时对症暂停ICI，口服泼尼松(0.5-1mg/kg/d)永久停用ICI，静脉甲泼尼龙冲击(1-2g/d×3-5天)或高剂量，支持吸氧内分泌(甲减/甲亢)继续ICI，无症状者观察，症状者替代治疗继续ICI，激素替代或抗甲状腺治疗(通常不需停药)暂停或永久停用ICI(视严重程度)，激素替代治疗，处理危象心肌炎暂停ICI，密切监测，心内科会诊暂停ICI，口服或静脉激素治疗，心内科监护永久停用ICI，大剂量激素冲击，ICU监护，处理心律失常/心衰六、特殊人群的免疫治疗应用6.1老年患者老年肺癌患者（通常指≥70或75岁）常伴随多器官功能减退和合并症。然而，临床研究亚组分析及真实世界数据显示，年龄本身并非免疫治疗的绝对禁忌。在实施前，应进行全面的老年综合评估（CGA），包括日常生活能力、共病情况、营养状况及认知功能。对于体能状态良好的老年患者，免疫治疗方案可参考年轻人群；对于虚弱或合并严重自身免疫病的老年患者，单药免疫治疗可能优于联合化疗，以减少毒性叠加。6.2肝肾功能不全患者免疫药物主要通过肝脏代谢，但相对化疗药物，其肝肾毒性较小。对于轻度肝肾功能不全患者，无需调整剂量。对于中重度肾功能不全或终末期肾病患者，目前数据有限，建议在严密监测下谨慎使用。对于肝功能明显异常（转氨酶/胆红素显著升高）的患者，需先明确病因，若为肿瘤肝转移或活动性肝炎所致，需先行保肝或抗病毒治疗，待肝功能改善后再考虑免疫治疗。6.3合并自身免疫性疾病患者自身免疫性疾病（AID）患者曾是免疫治疗的禁忌，因为存在AID爆发（flare-up）的风险。然而，最新证据表明，对于基线病情稳定、无需全身激素治疗或仅需低剂量激素（泼尼松<10mg/d）的轻度AID患者（如银屑病、类风湿性关节炎），免疫治疗并非绝对不可行。建议在风湿免疫科医生的指导下，在治疗期间加强对AID活动的监测，并预制定干预预案。对于有严重AID史（如系统性红斑狼疮累及内脏、重症肌无力等）的患者，仍建议避免使用免疫治疗。6.4器官移植受者实体器官移植受者接受免疫治疗存在极大的排斥反应风险，且死亡率极高。虽然有个案报道在使用免疫治疗时通过强化免疫抑制（如加大激素剂量、使用麦考酚钠等）来控制排斥反应，但整体风险收益比极差。因此，对于有实体器官移植史的肺癌患者，常规不推荐免疫治疗，除非在多学科会诊评估后，且患者充分知情同意，万不得已的情况下尝试，并需极严密的监测。七、疗效评估与耐药后处理7.1疗效评估标准免疫治疗的疗效评估具有其特殊性。传统的RECIST1.1标准仍是基础，但需结合iRECIST标准进行解读。免疫治疗中可能出现“假性进展”，即初期肿瘤体积增大或出现新病灶，随后肿瘤缩小。这种现象主要由免疫细胞浸润引起。对于临床症状稳定或改善、且影像学表现为进展的患者，建议继续治疗并进行下一次评估，避免过早判定为疾病进展（PD）而中断有效治疗。此外，“超进展”现象也需警惕，即接受免疫治疗后肿瘤加速生长。目前尚无明确的预测指标，临床中若发现患者在短时间内（如6-8周内）病情急剧恶化，应考虑到超进展的可能性，并及时更换治疗方案。7.2耐药机制与后续治疗策略免疫治疗耐药分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药指一线治疗即无效；获得性耐药指初始有效后再次进展。耐药机制复杂，包括抗原提呈缺陷、干扰素信号通路缺失、T细胞耗竭等。对于免疫治疗耐药后的选择，需根据耐药模式和患者的体能状态决定：1.局部进展：若仅有寡进展（少数病灶进展），可对进展病灶行局部治疗（如放疗、消融），并继续原免疫治疗方案，维持全身控制。2.广泛进展：含铂化疗间隔时间>6个月：可考虑重新挑战含铂双药化疗。免疫联合化疗耐药后：可更换化疗方案，或考虑抗血管生成药物（如安罗替尼）。新兴疗法：随着ADC药物（抗体偶联药物）在肺癌领域的突破，对于驱动基因阴性的免疫耐药患者，TROP2-ADC或HER3-ADC等药物成为重要的后线选择。双免疫再挑战：在特定情况下，可考虑更换靶点的免疫药物，但证据尚不充分，建议入组临床试验。八、临床操作流程与多学科协作（MDT）8.1标准化操作流程为确保免疫治疗的规范实施，医疗机构应建立标准化的操作流程（SOP）。