慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊疗指南（2025版）

慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊疗指南（2025版）慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种独特的肺动脉高压（PH）亚型，其特征是由于肺动脉内的未溶解血栓机化导致肺血管阻力进行性升高，最终导致右心衰竭和死亡。作为肺动脉高压分类中的第4类，CTEPH与其他类型的肺动脉高压存在根本性的病理生理学差异，最主要在于其具有潜在的可治愈性。本指南旨在基于2024-2025年最新的循证医学证据，为临床医生提供关于CTEPH的诊断、治疗及管理的全面、规范的指导建议，以改善患者预后，提高生活质量。一、流行病学与自然病程CTEPH是急性肺栓塞（PE）的一种罕见但严重的远期并发症。在急性肺栓塞幸存者中，CTEPH的累积发生率估计在0.1%至3.8%之间。尽管大多数急性肺栓塞患者会经历血栓的完全或部分溶解，但部分患者由于纤溶机制异常、炎症反应持续或遗传易感性，导致血栓未能溶解并逐渐机化，进而引起血管重塑和管腔狭窄。流行病学研究显示，CTEPH的发病无明显的性别差异，诊断时的平均年龄通常在50至70岁之间。然而，近年来诊断年龄有年轻化的趋势。值得注意的是，并非所有CTEPH患者都有明确的急性肺栓塞病史，约30%至50%的患者在诊断时无法追溯出既往的血栓栓塞事件，这导致了临床诊断的延误和漏诊。多个危险因素与CTEPH的发生发展密切相关。除了既往急性肺栓塞史外，大面积肺栓塞、复发性静脉血栓栓塞、特发性静脉血栓栓塞、脾切除术、安装起搏器或中心静脉导管、甲状腺替代治疗、某些血液系统疾病（如镰状细胞病、真性红细胞增多症）、炎症性肠病以及抗磷脂综合征等，均为CTEPH的明确危险因素。临床医生在面对具有上述高危因素且出现进行性呼吸困难的患者时，应高度警惕CTEPH的可能性。二、病理生理学与发病机制CTEPH的病理生理学机制极为复杂，目前公认的“双重打击”学说较好地解释了其临床过程。首先，肺动脉内的急性血栓未能发生完全溶解，转而机化成为纤维组织，导致肺动脉主干及分支的机械性阻塞。这种近端血管的阻塞直接增加了肺血管阻力（PVR）和肺动脉压力（PAP）。其次，更为关键的是，未阻塞的远端肺血管床会发生类似于动脉性肺动脉高压（PAH）的微血管病变。这种病变包括血管内膜增生、中膜肥厚、丛样病变以及原位血栓形成。这种远端微血管病变的发生机制可能与剪切力异常、炎症介质释放、内皮功能障碍以及遗传背景有关。正是由于这种远端微血管病变的存在，使得单纯解除近端大血管的阻塞（如通过肺动脉内膜切除术）并不一定能完全逆转肺动脉高压，部分患者在术后仍存在持续的肺动脉高压。此外，右心室在CTEPH的发展过程中经历了从代偿到失代偿的过程。初期，右心室通过肥厚和增加收缩力来克服升高的后负荷；但随着病情进展，右心室扩张、室间隔向左移位（导致左心室充盈受限和心输出量下降），最终导致右心衰竭和循环崩溃。三、临床表现与诊断策略CTEPH的临床表现缺乏特异性，这也是导致诊断延迟的主要原因。最常见的症状是活动后进行性呼吸困难、疲劳、运动耐量下降。随着病情进展，可出现胸痛、晕厥、下肢水肿以及右心衰竭的体征（如颈静脉怒张、肝大、腹水）。体格检查可能在肺动脉瓣听诊区闻及收缩期喷射性杂音，或闻及三尖瓣反流性杂音。鉴于CTEPH的可治愈性，建立规范的诊断路径至关重要。以下是基于最新指南推荐的诊断流程：1.疑似病例的初步筛查对于任何存在不明原因的呼吸困难，尤其是有急性肺栓塞病史或上述高危因素的患者，临床医生应首先进行无创性检查。超声心动图：是首选的筛查工具。它不仅可以评估肺动脉压力（通过三尖瓣反流速度估算），还可以评估右心室大小和功能、室间隔运动情况以及下腔静脉变异度。虽然超声心动图不能确诊CTEPH，但它能提供PH存在的强有力证据，并排除左心疾病引起的PH。肺功能检查与动脉血气分析：通常表现为轻度限制性通气功能障碍和弥散功能轻度降低，血气分析可见低氧血症和低碳酸血症（过度通气）。CT肺动脉造影（CTPA）：CTPA在CTEPH诊断中具有双重作用。它可以直接显示肺动脉内的充盈缺损、血管壁增厚、血管截断、网状影或“马赛克”征。然而，单纯依靠CTPA可能会漏诊以远端病变为主的CTEPH，因此其在诊断流程中的位置需结合V/Q显像综合考虑。2.确诊性检查：V/Q核素显像肺通气/灌注（V/Q）显像是目前诊断CTEPH的首选筛查方法，其敏感度高达97%以上。在CTEPH患者中，V/Q显像通常表现为段或亚肺段水平的匹配或Mismatch（通气正常但灌注缺损）的灌注缺损。这与急性肺栓塞的单纯Mismatch不同，CTEPH的缺损往往更为持久且形态不规则。如果V/Q显像正常，可以基本排除CTEPH，从而避免不必要的有创检查。3.右心导管术（RHC）与肺动脉造影右心导管术（RHC）是确诊肺动脉高压的金标准，也是CTEPH诊断和术前评估不可或缺的环节。根据最新的血流动力学定义，CTEPH的诊断需满足以下标准：在海平面静息状态下，右心导管测得平均肺动脉压（mPAP）＞20mmHg；肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg，以排除左心疾病导致的肺动脉高压；肺血管阻力（PVR）＞2WoodUnits（WU），以明确存在血流动力学意义上的显著阻力增加。肺动脉造影虽然在数字减影血管造影（DSA）下已被CTPA部分取代，但在评估手术可行性（特别是远端血管解剖）以及计划球囊肺动脉成形术（BPA）时，仍有其不可替代的价值。它可以更清晰地显示血管狭窄、闭塞和侧支循环的情况。下表总结了CTEPH的血流动力学诊断标准：指标诊断阈值临床意义平均肺动脉压>20mmHg确认肺动脉高压肺动脉楔压≤15mmHg排除左心源性因素肺血管阻力>2WoodUnits明确存在显著血流动力学障碍，是治疗干预的关键依据四、治疗策略CTEPH的治疗目标是降低肺动脉压力和肺血管阻力，改善右心功能，提高运动耐量，并最终延长生存期。与动脉性肺动脉高压不同，CTEPH具有潜在治愈手段，因此治疗策略的选择必须基于多学科团队（MDT）的讨论，包括肺血管内科医生、胸外科医生、介入放射科医生以及影像科医生。1.基础治疗与长期抗凝终身口服抗凝治疗是CTEPH所有治疗的基石。抗凝治疗的目的是预防原位血栓形成和静脉血栓栓塞的复发。目前，对于CTEPH患者的抗凝药物选择，维生素K拮抗剂（VKA，如华法林）仍是传统推荐，目标INR通常维持在2.0-3.0。然而，近年来随着新型口服抗凝药（NOACs）在静脉血栓栓塞治疗中的广泛应用，关于NOACs在CTEPH中的应用数据逐渐积累。虽然部分观察性研究显示NOACs在预防复发和安全性方面不劣于VKA，但对于正在接受肺动脉内膜切除术（PEA）或球囊肺动脉成形术（BPA）围手术期的患者，VKA通常仍是首选，因为其逆转机制更为明确。对于不适合或不接受VKA的患者，NOACs（如利伐沙班）可作为替代方案。此外，利尿剂用于缓解右心衰竭导致的水钠潴留，吸氧用于纠正低氧血症，这些都是标准的支持治疗措施。2.肺动脉内膜切除术肺动脉内膜切除术（PEA，又称肺动脉血栓内膜剥脱术）是目前公认的治疗CTEPH的首选方法，也是唯一可能治愈该疾病的手段。该手术通过在体外循环或深低温停循环下，切开肺动脉主干，剥除机化的血栓和增厚的内膜，从而疏通肺动脉。手术适应症与禁忌症的评估极为严格。适应症主要包括：纽约心功能分级（NYHA）II-IV级；术前肺血管阻力（PVR）虽然较高，但一般认为在可手术范围内（通常<10-15WU，具体取决于中心经验）；血栓位于主肺动脉、叶肺动脉或段肺动脉开口处，即所谓的“近端病变”。手术禁忌症包括：严重的合并症（如晚期恶性肿瘤、严重的左心衰竭）；严重的肺实质性疾病（如重度COPD）；以及血栓位置过于远端，外科手术无法触及（即“不可手术”CTEPH）。随着外科技术的进步，PEA的围手术期死亡率在高经验中心已降至5%以下。术后患者血流动力学通常能得到显著改善，大部分患者肺动脉压力和PVR可降至正常或接近正常水平。然而，约有10%-20%的患者在PEA术后存在持续的或复发的肺动脉高压，这通常归因于远端微血管病变未完全逆转或剥脱不完全。3.球囊肺动脉成形术对于不适合接受PEA手术的远端病变患者，或PEA术后存在持续性/复发性肺动脉高压的患者，球囊肺动脉成形术（BPA）已成为重要的治疗选择。BPA是一种微创介入治疗，通过静脉途径将球囊导管送入肺动脉分支狭窄处，扩张球囊以挤压机化血栓并重塑血管腔。早期的BPA技术存在较高的肺再灌注损伤风险，但随着改良技术（如使用更低压力、更小尺寸的球囊以及压力导丝引导）的应用，BPA的安全性和有效性得到了大幅提升。现代BPA治疗通常需要分阶段进行，每次治疗针对不同的肺叶，以减少肺水肿的发生风险。研究显示，经过多次BPA治疗后，患者的肺动脉压力、PVR和运动耐量均可得到显著改善。目前，BPA已被各大指南推荐用于治疗不可手术的CTEPH或PEA术后残留PH。4.药物治疗对于CTEPH的药物治疗，主要包括针对肺动脉高压通用的靶向药物以及CTEPH特异性药物。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：利奥西呱是首个被批准专门用于CTEPH的药物。多项随机对照试验（如CHEST-1研究）证实，利奥西呱可以显著改善CTEPH患者的运动耐量（6分钟步行距离）、降低PVR和NT-proBNP水平，并改善血流动力学。它被推荐用于：不能进行PEA手术的CTEPH患者；PEA术后持续性/复发性肺动脉高压患者；以及作为BPA治疗的辅助或桥接治疗。内皮素受体拮抗剂（ERA）：如波生坦、安立生坦、马昔腾坦等。BENEFIT研究证实了波生坦在CTEPH早期（尤其是PEA术后或不可手术患者）中的疗效，可以改善运动耐量和血流动力学。磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）：如西地那非、他达拉非。虽然相关证据强度略低于ERA和sGC激动剂，但在临床实践中广泛应用，尤其是作为联合治疗的一部分。下表总结了CTEPH不同治疗模式的适用场景及特点：治疗方式适用人群核心优势潜在风险/局限性PEA手术近端主干/叶动脉段阻塞，无严重合并症潜在根治手段，血流动力学改善最显著围手术期死亡风险，需体外循环，远端病变无法触及BPA介入远端段/亚段病变（不可手术）；PEA术后残留PH微创，可重复操作，对远端病变效果好肺再灌注损伤，需多次操作，技术门槛高药物治疗所有CTEPH患者（通常作为辅助或无法手术时的首选）口服方便，改善微血管病变，延缓病程需长期服用，无法清除机化血栓，副作用（肝损、低血压等）抗凝治疗所有CTEPH患者（无禁忌症）基础治疗，预防血栓复发出血风险五、特殊人群管理与风险分层1.不可手术CTEPH的定义与管理“不可手术”是一个相对的概念，应由经验丰富的外科团队进行评估。不可手术的原因通常包括：血栓位于过于远端的肺段或亚段以远，外科难以到达；或者患者合并严重的合并症，无法耐受体外循环手术；亦或是尽管PVR极高，但主要阻力来源于远端微血管病变而非大血管阻塞，此时手术获益有限。对于不可手术的CTEPH患者，推荐的治疗策略是首选药物治疗（如利奥西呱），并积极联合BPA治疗。目前的趋势是药物与介入的早期联合，即“药物介入桥接”或“介入药物联合”，以期更快地降低肺动脉压力，为右心室减压。2.CTEPH的风险分层在治疗过程中，对患者进行实时的风险分层有助于指导治疗方案的调整。低危状态通常定义为：无右心衰竭体征；生长速度（6分钟步行距离）良好；NT-proBNP水平正常或轻度升高；静息状态下心指数正常或接近正常；右心房压正常。对于经过治疗后仍处于高危状态（如持续高水平的NT-proBNP、心指数低、临床恶化）的患者，应考虑升级治疗，例如从单药治疗转为双药或三药联合治疗，或评估是否需要介入干预（BPA）。六、随访与预后CTEPH患者的预后在过去二十年里得到了显著改善，这主要归功于治疗手段的多样化，特别是PEA手术技术的成熟和BPA的普及。在未治疗的情况下，CTEPH的预后极差，平均生存期与肺动脉压力呈负相关，mPAP超过50mmHg的患者若不治疗，诊断后生存期往往不足2年。随访应贯穿患者终身。随访内容包括：临床症状评估（NYHA分级）、运动耐量测试（6分钟步行距离或心肺运动试验）、血液生物标志物（BNP/NT-proBNP）、影像学检查（超声心动图）以及必要时的重复右心导管术。对于接受PEA手术的患者，术后3-6个月应进行全面的血流动力学评估。如果术后存在持续性PH（mPAP>30mmHg且PVR>3WU），应启动药物治疗或评估BPA的必要性。对于接受药物治疗或BPA的患者，建议每3-6个月进行一次常规随访，评估病情稳定性和治疗反应。七、展望与未来研究方向随着对CTEPH病理生理学认识的深入，未来的诊疗指南将更加注重个体化治疗。目前的研究热点包括：1.早期诊断标志物的探索：寻找能够预测急性肺栓塞后发展为CTEPH的生物标志物或影像学特征，实现早期干预。2.影像学技术的融合：利用双能量CT、4D血流MRI等无创技术更精确地评估解剖阻塞和血流动力学储备，减少有创检查的依赖。3