2026版中国类风湿关节炎诊疗指南生物制剂使用

2026版中国类风湿关节炎诊疗指南生物制剂使用2026版中国类风湿关节炎（RA）诊疗指南由中华医学会风湿病学分会基于全国RA登记注册数据库（CREDIT）2018—2025年累计纳入的17.2万例RA患者真实世界数据，结合国际最新循证医学证据修订完成，其中生物制剂的规范化使用是本次指南更新的核心板块，进一步明确了生物制剂在RA达标治疗路径中的定位、人群分层、精准选择、风险防控及全流程管理规范，为临床实践提供可落地的操作标准。指南仍锚定“达标治疗”为核心目标，即对所有确诊RA患者尽早实现临床缓解（DAS28-CRP<2.6、CDAI≤2.8、SDAI≤3.3），对长病程、存在严重关节结构损伤的患者最低需达到低疾病活动度（DAS28-CRP<3.2、CDAI≤10），治疗过程中每1~3个月动态评估疾病活动度，根据应答情况调整方案。生物制剂作为靶向改善病情抗风湿药（bDMARDs），与靶向合成DMARDs（tsDMARDs，即JAK抑制剂等）同属二线强化治疗选择，但生物制剂因上市时间更长、真实世界安全性数据更充分、特殊人群循证证据更全面，在指南推荐层级中对特定人群具备优先级。在适用人群分层上，指南明确三类患者需启动生物制剂治疗：第一类为传统合成DMARDs（csDMARDs）规范治疗应答不足人群，即接受甲氨蝶呤（MTX）单药或MTX联合来氟米特、柳氮磺吡啶等其他csDMARDs规范治疗3个月时，DAS28-CRP改善幅度<1.2或ACR20未达标，或治疗6个月仍未达到低疾病活动度及以上目标的患者，指南给予1A类推荐启动生物制剂治疗。CREDIT数据库数据显示，我国32.7%~41.2%的csDMARDs经治患者存在应答不足，其中19.4%的患者在治疗1年内即出现影像学骨侵蚀进展，及时启动生物制剂可使骨侵蚀进展风险降低62.3%。第二类为初治高危人群，即基线评估存在多项预后不良因素的早期RA患者（病程<1年），包括DAS28-CRP>5.1（高疾病活动度）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体滴度>3倍正常值上限（ULN）或类风湿因子（RF）滴度>3倍ULN、影像学（肌肉骨骼超声/磁共振）证实存在活动性滑膜炎或早期骨侵蚀、合并关节外受累（RA相关肺间质病变、血管炎、Felty综合征、皮肤溃疡）、起病年龄<40岁、ESR持续>50mm/h或CRP持续>20mg/L超过3个月，此类患者即使未经过csDMARDs充分治疗，也可直接启动生物制剂联合MTX治疗（1B类推荐），相比csDMARDs阶梯治疗可使1年临床缓解率提升34.6%，2年骨侵蚀进展风险降低57.9%。第三类为csDMARDs不耐受人群，即存在MTX或其他csDMARDs明确禁忌（如MTX相关肝损伤、MTX诱导的间质性肺炎、严重骨髓抑制、过敏等），无法耐受csDMARDs规范剂量治疗的患者，可启动生物制剂单药或联合低剂量csDMARDs治疗。目前我国获批RA适应症的生物制剂共分为5大类，指南明确不同靶点生物制剂无绝对的优劣排序，需结合患者合并症、既往治疗史、感染与肿瘤风险、生育需求、药物可及性等因素个体化选择。第一类为肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂，是上市时间最早、应用人群最广的生物制剂类别，包括受体融合蛋白类（依那西普及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白生物类似药）、单克隆抗体类（阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗及各药物的生物类似药）。CREDIT数据库2023—2025年真实世界数据显示，TNF-α抑制剂联合MTX治疗6个月的ACR20应答率为72.3%，ACR50应答率为51.6%，ACR70应答率为32.8%，6个月无影像学骨侵蚀进展率为68.9%。此类药物的优先适用人群为合并强直性脊柱炎、银屑病、炎症性肠病的RA患者，其中赛妥珠单抗因无Fc段、胎盘转运率<0.15%，为育龄期女性、有近期妊娠计划患者的优先选择；单克隆抗体类TNF-α抑制剂对炎症性肠病、银屑病的改善效果优于受体融合蛋白类。此类药物的禁忌人群为NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级的中重度心力衰竭患者、活动性结核或其他活动性感染患者。第二类为白细胞介素6（IL-6）受体抑制剂，目前国内获批药物包括托珠单抗及其3款国产生物类似药，是单药治疗应答率较高的生物制剂类别。循证数据显示，对MTX应答不足的患者，托珠单抗联合MTX治疗6个月的ACR20应答率为74.1%，ACR50为53.7%，ACR70为35.2%，对TNF-α抑制剂应答不足的患者换用托珠单抗治疗6个月的ACR20应答率为64.7%，ACR50为42.1%；亚组分析显示，基线CRP>30mg/L、合并慢性病贫血、血小板升高的患者，IL-6受体抑制剂的ACR50应答率较TNF-α抑制剂高12.4个百分点。此外，全国多中心RA相关肺间质病变（RA-ILD）队列数据显示，托珠单抗治疗12个月时，患者用力肺活量（FVC）年下降幅度较TNF-α抑制剂组低89ml，ILD急性加重风险降低37%，因此为合并RA-ILD患者的优先选择之一。IL-6受体抑制剂的常见不良反应为中性粒细胞减少、肝酶升高、低密度脂蛋白胆固醇升高，有憩室炎病史的患者需警惕胃肠道穿孔的罕见风险。第三类为T细胞共刺激调节剂阿巴西普（CTLA4-Ig），通过阻断CD28与B7的结合抑制T细胞活化，突出优势为感染风险低。全国老年RA（≥65岁）多中心队列数据显示，阿巴西普联合csDMARDs治疗12个月的严重感染发生率为2.1/100患者年，较TNF-α抑制剂组的3.8/100患者年降低44.7%，因此为老年患者、合并基础肺部疾病、既往反复感染史、低丙种球蛋白血症患者的优先选择。循证数据显示，对TNF-α抑制剂应答不足的患者换用阿巴西普治疗6个月的ACR20应答率为60.2%，合并干燥综合征等其他结缔组织病重叠的患者应答率更优。阿巴西普禁止与其他生物制剂联用，合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者用药期间需监测呼吸道症状。第四类为抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗，通过清除成熟B细胞发挥作用，优先适用于高滴度抗CCP抗体/RF阳性、合并B细胞淋巴瘤或淋巴瘤高危因素、对TNF-α抑制剂及IL-6受体抑制剂应答不足的患者。循证数据显示，对至少1种TNF-α抑制剂应答不足的患者，利妥昔单抗联合MTX治疗6个月的ACR20应答率为58.9%，ACR50为37.4%，中位应答持续时间达9.2个月，初始给予2次1000mg间隔2周静脉输注后，可根据疾病活动度每6~12个月重复给药，长期治疗的药物经济学优势显著。利妥昔单抗的主要风险为输注反应、低丙种球蛋白血症、乙肝病毒激活，寻常型间质性肺炎（UIP）患者需警惕ILD急性加重风险。第五类为新型靶点生物制剂，包括2024—2025年国内获批RA适应症的IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）、IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗），此类药物的突出优势为结核激活风险低，其中IL-17A抑制剂对合并银屑病、银屑病关节炎的RA患者应答更优，真实世界数据显示其结核激活率为0.08/100患者年，显著低于TNF-α单克隆抗体的0.42/100患者年，适合潜伏结核感染完成预防性治疗后的患者选择；IL-12/23抑制剂对合并克罗恩病、银屑病的患者具备跨疾病获益，治疗TNF-α抑制剂应答不足患者6个月的ACR20应答率为56.3%。指南首次制定了生物制剂启动前的标准化风险筛查流程，要求所有患者必须完成三大类筛查，从源头降低严重不良事件发生风险。第一类为感染相关筛查：一是结核感染筛查，摒弃了既往单用胸片+结核菌素试验（PPD）的筛查方案，要求所有患者常规开展可疑结核症状询问（慢性咳嗽、低热、盗汗、3个月内体重下降≥5%）、胸部高分辨CT（HRCT）、γ-干扰素释放试验（IGRA，即T-SPOT.TB或QFT），联合筛查的潜伏结核漏诊率为1.2%，显著低于胸片+PPD方案的21.3%。对IGRA阳性、胸部HRCT提示陈旧性结核病灶、既往有结核病史未规范治疗的患者，需先完成3个月异烟肼+利福平或6个月异烟肼的预防性抗结核治疗，预防性治疗启动4周后方可使用生物制剂，治疗期间每6个月复查IGRA与胸部HRCT。指南同时对不同生物制剂的结核激活风险进行分层：高风险为TNF-α单克隆抗体类药物，结核激活率0.3~0.5/100患者年；中风险为TNF-α受体融合蛋白、IL-6受体抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗，结核激活率0.1~0.2/100患者年；低风险为IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂，结核激活率<0.1/100患者年。二是病毒性肝炎筛查，常规检测乙肝五项、HBV-DNA、抗-HCV抗体、HCV-RNA、抗-HIV抗体。对HBsAg阳性患者，无论HBV-DNA载量高低，启动生物制剂前即需开始恩替卡韦或替诺福韦预防性抗病毒治疗，持续至生物制剂停药后6个月，每3个月复查HBV-DNA与肝功能；对HBcAb阳性、HBsAg阴性患者，每2个月监测HBV-DNA，出现病毒学突破时立即启动抗病毒治疗。对HCV-RNA阳性患者，需先完成规范抗HCV治疗，获得持续病毒学应答12周后方可启动生物制剂。HIV感染患者经规范抗病毒治疗后CD4+T细胞计数>200个/μl、病毒载量持续检测不到时，可在感染科联合评估后选择感染风险低的生物制剂。三是其他感染筛查，排查活动性细菌（呼吸道、尿路、皮肤软组织）、真菌、机会性感染，存在活动性感染时需在感染控制2周后再启动生物制剂；对年龄≥50岁、既往有带状疱疹病史的患者，推荐启动生物制剂前2~4周接种重组带状疱疹疫苗，降低治疗期间带状疱疹发作风险。第二类为肿瘤相关筛查，常规开展肿瘤病史采集、全身体格检查、血常规、肝肾功能、常用肿瘤标志物检测、胸部HRCT、腹部及盆腔超声，女性患者加做宫颈细胞学筛查、乳腺超声，男性患者加做前列腺超声。基于全国RA肿瘤登记队列数据，生物制剂治疗患者的总体肿瘤标化发病比为1.03（95%CI0.92~1.15），与csDMARDs治疗人群、普通人群无显著差异，但近5年有实体肿瘤病史的患者需经肿瘤科评估复发风险，低复发风险者可优先选择利妥昔单抗、阿巴西普，有黑色素瘤病史者禁用TNF-α抑制剂，有B细胞淋巴瘤病史者优先选择利妥昔单抗。第三类为合并症与生育状态评估，常规完善心电图、心脏超声评估心功能，NYHAⅢ/Ⅳ级心衰患者禁用TNF-α抑制剂；对合并ILD的患者完善肺功能（FVC、DLco）、胸部HRCT基线评估；对育龄期女性明确妊娠计划，根据妊娠安全等级选择药物。在规范化用药方案与剂量调整上，指南明确，除存在MTX绝对禁忌的患者外，生物制剂初始治疗均需联合MTX（每周10~25mg，根据患者耐受性调整剂量），头对头研究显示，生物制剂联合MTX较生物制剂单药的ACR50应答率高18.7个百分点，2年无骨侵蚀进展率高22.3个百分点，同时可降低抗药抗体发生率40%以上；对MTX不耐受的患者，可选用来氟米特或柳氮磺吡啶作为联合用药，严格禁止不同作用靶点生物制剂联合使用，因联用可使严重感染风险升高4.7倍，且无额外疗效获益（1B类推荐）。疗效评估需严格按时间节点开展：启动治疗后1个月评估初步应答，3个月评估中期应答，6个月评估是否达标。3个月时需达到DAS28-CRP改善≥1.2或CDAI改善≥50%，若应答不足需首先排查治疗依从性、药物谷浓度与抗药抗体情况：对TNF-α单抗类药物而言，抗药抗体发生率为12%~38%，是应答不佳的核心原因之一，若检测提示药物谷浓度低于有效阈值、无高滴度抗药抗体，可通过增加给药剂量、缩短给药间隔提升应答；若存在高滴度抗药抗体，需换用不同作用靶点的生物制剂，不推荐换用同靶点的其他TNF-α抑制剂，因同类药物交叉抗药比例达40%~60%，换药后应答率仅为21.7%。6个月时需达到临床缓解或低疾病活动度的目标，未达标者需换用其他靶点生物制剂或tsDMARDs。达标后的维持与减停是本次指南更新的重点内容：对持续临床缓解满12个月、无关节外活动表现、影像学证实无骨侵蚀进展的患者，可在严密监测下逐步调整剂量，优先采用拉长给药间隔的方式，如原每2周1次给药的皮下制剂逐步调整为每3周、每4周1次，静脉制剂逐步延长输注间隔，每调整1次剂量需观察3个月，维持缓解后方可进一步减量。数据显示，直接停用生物制剂的患者1年复发率高达72.4%，而逐步拉长间隔减药的患者1年持续缓解率为68.2%。减药过程中若出现DAS28-CRP升高>0.6、活动性关节肿胀疼痛或炎症指标升高，需立即恢复至原有效剂量与给药间隔。对病程>10年、既往复发≥2次、抗CCP抗体持续高滴度阳性、存在广泛骨侵蚀、合并关节外受累的患者，不推荐减量或停药，需以最低有效剂量长期维持治疗。指南明确了生物制剂使用中的不良反应监测与处理规范，要求治疗期间定期开展安全性随访：一是感染相关监测，每3个月复查血常规、CRP、ESR，关注患者感染相关症状。最常见的不良反应为轻中度上呼吸道感染，发生率12%~18%，无需停药，对症处理即可；严重感染总体发生率为2.3~3.5/100患者年，与csDMARDs联合泼尼松≤5mg/d的感染风险相当，若联用泼尼松>10mg/d，严重感染发生率升高至7.8/100患者年，因此指南强调生物制剂治疗过程中需将糖皮质激素逐渐减量至泼尼松5mg/d以下并尽可能停用。若治疗期间确诊活动性结核、乙肝激活、深部真菌感染，需立即暂停生物制剂，待感染规范控制、病情稳定后再评估是否恢复用药；出现带状疱疹时需尽早启动抗病毒治疗，皮疹完全愈合、神经痛缓解后可恢复生物制剂治疗。二是输注/注射反应监测，静脉制剂输注前30分钟需减慢滴速，密切观察是否出现发热、寒战、皮疹、头痛等输注反应，轻中度反应可予抗组胺药、小剂量糖皮质激素对症处理，严重过敏性反应（喉头水肿、低血压）发生率<0.1%，一旦出现需立即停药并急救，后续不再使用该药物；皮下制剂的局部注射反应发生率为5%~15%，多出现于用药前1个月，表现为局部红肿、硬结，无需停药，局部对症处理后可逐渐耐受。三是实验室异常监测，每1~3个月复查血常规、肝功能，每6个月复查血脂、免疫球蛋白：IL-6受体抑制剂可能引起中性粒细胞减少、血脂升高，若中性粒细胞<1.0×10^9/L需暂停药，予升白治疗后再调整剂量，低密度脂蛋白胆固醇>2.6mmol/L时加用他汀类药物调脂，无需停药；利妥昔单抗可能引起低丙种球蛋白血症，若IgG<4.5g/L且反复出现感染，需暂停给药，必要时静脉输注丙种球蛋白支持；所有生物制剂均可能出现轻度肝酶升高（<3倍ULN），加用保肝药物监测即可，若肝酶升高>3倍ULN需暂停药，排查病因后再决定是否重启治疗。针对临床常见的特殊人群场景，指南给出了明确的生物制剂选择原则：对老年RA患者（≥65岁），优先选择感染风险低的阿巴西普、IL-17A抑制剂、赛妥珠单抗，治疗前常规接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗、重组带状疱疹疫苗，尽量避免联用大剂量糖皮质激素，降低感染风险。对合并RA-ILD的患者，优先选择IL-6受体抑制剂、阿巴西普，谨慎使用可能增加ILD急性加重风险的TNF-α抑制剂、利妥昔单抗（尤其UIP型患者），每6个月复查肺功能与胸部HRCT评估ILD进展情况。对合并心血管疾病的患者，优先选择可降低主要心血管不良事件风险的IL-6受体抑制剂（真实世界数据显示其可降低主要不良心血管事件风险27%）、心血管安全性良好的阿巴西普，中重度心衰患者禁用TNF-α抑制剂。对围手术期患者，小型手术（皮肤、牙科、白内障手术）无需停用生物制剂；中型及大型手术（关节置换、胸腹部手术）术前停用1个给药间隔，术后伤口愈合良好、无感染征象时1~2周恢复用药；利妥昔单抗因半衰期较长，择期大手术尽量安排在末次给药后6个月进行。对育龄期女性，赛妥珠单抗可在妊娠全程使用，受体融合蛋白类