中晚期肝癌系统治疗中国专家共识（2025版）

中晚期肝癌系统治疗中国专家共识（2025版）随着全球肝癌诊疗研究的不断深入，特别是靶向药物、免疫检查点抑制剂以及联合治疗策略的突破性进展，中晚期肝癌的治疗格局发生了翻天覆地的变化。中国作为肝癌大国，具有独特的流行病学特征，大多数患者具有乙型肝炎背景，且确诊时多为中晚期。为了进一步规范中国临床实践中对中晚期肝癌的系统治疗，提高患者的生存获益和生活质量，基于最新的循证医学证据，结合中国患者的临床特点，特制定本共识。本共识旨在为临床医生提供具有可操作性的指导建议，涵盖了一线治疗、二线治疗、联合治疗、特殊人群处理以及不良反应管理等多个维度。1.流行病学与诊断评估中国肝癌患者约占总全球病例数的55%以上，且与西方发达国家相比，病理类型以肝细胞癌（HCC）为主，占比高达85%至90%。绝大多数患者伴有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染背景，这与欧美国家以丙型肝炎病毒（HCV）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）为主要病因存在显著差异。此外，中国患者在诊断时，由于缺乏有效的早期筛查体系，大部分已处于中国肝癌分期（CNLC）II期、IIIa期甚至IIIb期，失去了根治性手术切除或肝移植的机会。在启动系统治疗前，全面的基线评估至关重要。评估内容不仅包括肿瘤负荷（大小、数目、血管侵犯、肝外转移）和肝功能储备（Child-Pugh评分、吲哚菁绿15分钟潴留率），还应纳入患者的体能状态（ECOG评分）、伴随疾病、病毒载量以及既往治疗史。影像学检查推荐使用增强CT或动态增强MRI，对于影像学表现不典型的病例，建议通过数字减影血管造影（DSA）或穿刺活检明确病理诊断。值得注意的是，液体活检技术在微小残留病灶（MRD）监测和预后预测中的应用前景广阔，但目前主要作为补充手段。2.治疗原则与多学科诊疗模式中晚期肝癌的治疗极其复杂，单一治疗手段往往难以达到最佳效果。因此，强调整合多学科诊疗团队（MDT）的力量，由肝脏外科、肿瘤内科、介入科、影像科、肝病科、病理科等多学科专家共同制定个体化治疗方案。系统治疗在中晚期肝癌管理中的地位日益提升，其适应症已不再局限于晚期患者，对于部分不可切除的中期患者（CNLCII期），系统治疗联合局部治疗（如TACE）已成为重要的探索方向。治疗决策应遵循以下核心原则：1.控制肿瘤进展：优先选择能够快速缩瘤、控制病灶生长的方案。2.延长生存期：总生存期（OS）是评估治疗获益的金标准。3.保留肝功能：治疗过程中必须严格保护肝脏储备功能，避免因治疗导致的肝功能衰竭。4.改善生活质量：在追求疗效的同时，关注药物毒副作用对患者生活状态的影响。3.一线系统治疗方案一线治疗的选择直接决定了患者的长期预后。随着免疫联合治疗时代的全面到来，单药治疗的地位受到挑战，但在特定人群中仍具价值。3.1免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物基于IMbrave150研究及其在中国亚组的优异数据，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）已被确立为全球及中国指南的首选推荐方案之一。该方案显著改善了不可切除HCC患者的OS和无进展生存期（PFS），且在中国乙肝背景患者中获益趋势更明显。然而，临床应用前需严格排除胃食管静脉曲张破裂出血的高风险患者，必要时需先行内镜检查或预防性治疗。除“T+A”方案外，多种国产PD-1抑制剂联合靶向药物（如仑伐替尼、索拉非尼）的III期临床研究也取得了阳性结果。例如，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达伯华）的ORIENT-32研究，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的SHR-1210-III研究等，均显示出优于索拉非尼的疗效。这些“中国方案”具有极高的可及性和性价比，已成为中国临床实践中的重要选择。联合方案关键研究中位OS(月)中位PFS(月)推荐等级适用人群特点阿替利珠单抗+贝伐珠单抗IMbrave15019.26.9I级推荐肝功能Child-PughA级，无高危出血风险信迪利单抗+IBI305(贝伐珠单抗类似物)ORIENT-32未成熟(显著优)4.6I级推荐乙肝相关HCC，经济性考虑卡瑞利珠单抗+阿帕替尼SHR-1210-III22.15.5I级推荐国产原研，医保覆盖范围广替雷利珠单抗+仑伐替尼RATIONALE301探索显著优2.2II级推荐对免疫治疗敏感度高的人群3.2双免疫联合治疗HIMALAYA研究证实，度伐利尤单抗联合替西木单抗（“STRIDE”方案）在一线治疗中显示出优于索拉非尼的生存获益。该方案不含抗血管生成药物，因此对于存在出血风险、无法耐受贝伐珠单抗或高血压控制不佳的患者，是极佳的替代选择。此外，该方案给药模式为单次高剂量替西木单抗联合常规剂量度伐利尤单抗，后续度伐利尤单抗维持，患者依从性较高。3.3分子靶向药物单药治疗虽然联合治疗已成为主流，但对于免疫治疗禁忌、经济条件受限或合并自身免疫性疾病的患者，靶向药物单药仍是基础治疗。索拉非尼作为开启肝癌靶向治疗时代的药物，积累了丰富的真实世界使用经验。仑伐替尼在REFLECT研究中显示出非劣效于索拉非尼的OS趋势，且在客观缓解率（ORR）上具有显著优势，尤其是对于AFP≥400ng/mL或伴有肝外转移的患者，仑伐替尼的表现更为突出。多纳非尼作为中国原研的创新药物，在ZGDH3研究中显示出优于索拉非尼的OS，且安全性更佳，也是中国指南推荐的一线选择之一。4.二线及后续治疗策略一线治疗进展后的二线治疗选择，需依据一线治疗方案、耐药机制、患者肝功能及体能状态进行个体化制定。4.1靶向药物的二线治疗对于一线接受过索拉非尼或仑伐替尼治疗失败的患者，瑞戈非尼、阿帕替尼和卡博替尼是重要的选择。RESORCE研究确立了瑞戈非尼在索拉非尼耐药后的二线地位，显著延长OS。阿帕替尼则在AHELP研究中证实了其在二线甚至三线治疗中的价值，尤其是对于既往未接受过免疫治疗的患者。此外，基于CELESTIAL研究，卡博替尼也被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的患者。4.2免疫治疗的跨线应用关于一线免疫联合治疗进展后，是否继续使用免疫药物（跨线治疗），目前尚无定论。部分回顾性研究提示，若一线治疗中无进展生存期（PFS）较长（如超过6个月），且停药原因为毒性而非疾病快速进展，在二线治疗中继续保留免疫组分并更换靶向药物（如“T+A”进展后换用PD-1联合仑伐替尼）可能带来获益。但若一线治疗中出现原发耐药或快速超进展，二线应果断切换为纯靶向药物或化疗方案。4.3其他治疗手段对于多线治疗失败且肝功能尚可的患者，可考虑尝试FOLFOX4方案等系统化疗。虽然化疗在肝癌中的地位相对边缘，但在部分特定病理类型（如肝细胞胆管细胞混合癌）或免疫靶向治疗均无效的情况下，仍不失为一种备选方案。此外，参加临床试验也是推荐选项，特别是针对新型靶点（如FGFR19、TIGIT、Claudin18.2）的临床研究。5.系统治疗联合局部治疗局部治疗与系统治疗的有机结合是当前中晚期肝癌领域最活跃的研究方向。系统治疗不仅可以杀灭肉眼可见的肿瘤，还能消除微小转移灶，同时可能通过调节肿瘤微环境增强局部治疗的疗效。5.1TACE联合系统治疗对于CNLCIIa期和部分IIb期患者，TACE是常用的局部治疗手段。然而，单纯TACE术后因缺氧导致血管内皮生长因子（VEGF）上调，可能促进肿瘤复发和转移。因此，“TACE+靶向/免疫”的联合策略已成为共识。多项II期和III期研究（如LAUNCH、EMERALD等）表明，TACE联合仑伐替尼或联合PD-1抑制剂，相比单纯TACE能显著延长PFS和OS。临床实践中，推荐采用“TACE术后序贯或同步联合系统治疗”的模式，具体时机需根据患者肝功能恢复情况决定，通常建议在TACE术后1-2周启动系统治疗。5.2肝动脉灌注化疗（HAIC）联合系统治疗在中国，以FOLFOX方案为基础的HAIC在巨大肝癌（肿瘤直径>5cm）或伴有血管侵犯的治疗中展现出独特优势。对于伴有门静脉主干癌栓（PVTT）的患者，HAIC联合索拉非尼或免疫治疗，相比单纯索拉非尼或单纯HAIC，能显著提高转化切除率和生存率。本共识推荐，对于适合HAIC治疗的患者，应尽早联合靶向药物或免疫治疗，以追求肿瘤降期，争取根治性切除机会。5.3放疗联合系统治疗立体定向放疗（SBRT）在局限性肝内病灶或门静脉癌栓的治疗中具有重要作用。放疗可释放肿瘤抗原，形成“原位疫苗”效应，与免疫检查点抑制剂具有协同作用。对于合并门静脉癌栓的患者，放疗联合免疫治疗是重要的探索方向。需注意放疗期间可能引发的肝损伤，联合治疗时需严密监测肝功能。6.特殊人群的处理中晚期肝癌患者常伴有复杂的合并症，针对特殊人群的治疗调整是临床管理中的难点。6.1肝功能不全患者系统治疗的前提是肝脏具有一定的储备功能。对于Child-PughA级患者，可耐受全剂量的标准方案。对于Child-PughB级（7-9分）患者，治疗选择需极度谨慎。索拉非尼和仑伐替尼在B级患者中有少量数据支持，但需减量或密切监测。免疫治疗在B级患者中的安全性数据尚不充分，一般不作为首选。对于Child-PughC级患者，主要以最佳支持治疗（BSC）为主，不建议进行积极的抗肿瘤治疗。6.2合并门静脉高压或消化道出血风险肝癌患者常伴有肝硬化导致的门静脉高压。在使用贝伐珠单抗等抗血管生成药物前，必须进行胃镜评估。对于存在中重度食管胃底静脉曲张但未出血者，建议先进行预防性套扎或硬化剂治疗，待曲张改善后再启动抗血管生成治疗。若无法进行内镜处理，应选择不含抗血管生成药物的方案，如双免疫治疗或单药免疫治疗。6.3合并病毒性肝炎对于HBV阳性的患者，在启动任何免疫或化疗治疗前，必须常规进行核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦）抗病毒治疗，以防止病毒再激活导致的肝功能衰竭。对于HCV阳性患者，目前DAAs（直接抗病毒药物）效果良好，可在抗肿瘤治疗期间或结束后进行抗病毒治疗。免疫治疗期间，建议每4-6周监测HBV-DNA载量。7.不良反应的管理系统治疗药物，尤其是免疫检查点抑制剂和靶向药物，具有独特的不良反应谱。早期识别、规范处理是保证治疗连续性的关键。7.1免疫相关不良反应免疫治疗可能引发免疫相关不良反应，涉及皮肤、肠道、肝脏、内分泌系统、肺等多个器官。皮肤毒性：常见皮疹、瘙痒。1-2级可局部使用激素或口服抗组胺药，无需停药；3-4级需暂停免疫治疗，并使用全身激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）。免疫性肝炎：表现为转氨酶升高，需排除病毒性复发、药物性肝损伤等其他因素。1级可继续观察；2级暂停免疫治疗，给予泼尼松0.5-1mg/kg/d；3-4级需永久停用，并给予甲泼尼龙1-2mg/kg/d，待症状缓解后激素缓慢减量（至少4-6周）。内分泌毒性：如甲状腺功能异常、肾上腺功能不全、高血糖等。甲状腺功能异常通常无需停药，仅需内分泌科随访替代治疗。若发生垂体炎或肾上腺危象，需激素替代治疗。7.2靶向药物相关不良反应靶向药物常见的不良反应包括高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。高血压：常见于抗血管生成药物。建议常规监测血压，对于轻度高血压可使用钙通道阻滞剂（如氨氯地平）；对于严重高血压（≥160/100mmHg），需暂停靶向药物，待血压控制至150/90mmHg以下后减量恢复。手足综合征（HFS）：表现为手掌足底红斑、肿胀、疼痛。预防措施包括保持皮肤湿润、避免摩擦。1级无需处理；2级可减量并给予尿素霜或含激素的软膏；3级需暂停用药直至恢复至0-1级。蛋白尿：定期监测尿常规。24小时尿蛋白定量>2g需暂停治疗，>3g需永久停药。不良反应类型严重程度分级处理原则免疫性皮炎1级继续免疫治疗，局部使用激素/抗组胺药2级暂停免疫治疗，口服泼尼松≤0.5mg/kg/d3-4级永久停用，静脉输注甲泼尼龙1-2mg/kg/d免疫性腹泻/结肠炎1级继续治疗，止泻、补液2级暂停治疗，口服泼尼松1mg/kg/d3-4级永久停用，住院治疗，静脉甲泼尼龙，考虑英夫利西单抗高血压(靶向药)1级继续治疗，生活方式干预2级继续治疗，单药降压治疗3级暂停治疗，联合降压治疗，待控制后减量恢复4级永久停用，积极处理高血压危象8.疗效评估与随访在系统治疗过程中，疗效评估应遵循RECIST1.1标准，同时结合mRECIST标准。对于免疫治疗，可能会出现假性进展（肿瘤体积增大但随后缩小）或超进展现象，因此临床医生需结合患者的症状体征、肿瘤标志物（如AFP、DCP）变化以及影像学表现进行综合判断。若影像学显示病灶增大但患者临床症状明显改善且肿瘤标志物下降，可考虑继续原方案治疗2-4个周期后再行评估。随访频率应视治疗阶段而定。治疗期间通常每6-8周进行一次增强CT或MRI评估，同时监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能等指标。对于长期获益且病情稳定的患者，随访间隔可适当延长至3个月。随访内容还应包括肝脏储备功能的动态评估，以及时发现肝硬化并发症。9.转化治疗与后续手术切除转化治疗是当前中晚期肝癌治疗的亮点。对于初始不可切除的CNLCIIa期、IIb期及部分IIIa期患者，通过强效的系统治疗联合局部治疗，实现肿瘤缩小（Downstaging）和门静脉癌栓退缩，从而获得根治性切除的机会，已被证实能显著延长生存。本共识推荐，对于外周型病灶、剩余肝体积不足的患者，首选“TACE/HAIC+靶向+免疫”的三联转化方案。转化成功后，手术切除的时机建议在末次治疗后的4-6周，待机体免疫功能恢复且肝功能储备充分后进行。术后是否需要辅助