中成药制剂操作规程

中成药制剂操作规程一、适用范围本规程是中成药制剂全流程生产操作的强制性执行准则，所有涉及制剂生产的岗位人员必须严格遵守，不得随意变更工艺参数。

本规程适用于本公司所有口服固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂）、液体制剂（合剂、糖浆剂、口服液）的制剂生产全过程，涵盖从中间产品（浸膏、干膏粉、挥发油）领用到成品入库的全环节操作；中药材炮制、提取浓缩等前处理环节执行对应专项规程。二、规范性引用文件本规程所有参数设定、操作要求均符合现行国家级药品监管要求，无自定合规标准。

所有操作必须同时满足以下文件要求：•《中华人民共和国药品管理法》（2019版）•《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及口服制剂附录•《中华人民共和国药典》（2025年版，制剂通则、微生物限度检查法、水分测定法相关章节）•各品种正式生效版《产品生产工艺规程》•公司《药品生产偏差管理规范》《洁净区环境控制规程》三、岗位职责制剂生产各岗位责任清晰、边界明确是避免操作推诿、质量责任无法追溯的核心前提。•车间工艺员：负责生产前工艺参数核对、生产过程中工艺偏差的初步判定、批生产记录的初审，每2小时对各岗位操作合规性巡检1次，巡检记录签字留存；•岗位操作人员：必须经岗位操作培训、理论+实操考核得分≥85分后方可上岗，严格按本规程及对应品种工艺卡操作，真实、及时填写批生产记录，不得提前填写或事后补填；•QA现场监控员：负责生产前清场合格证核查、关键工序（配料、灭菌、灌装）的现场旁站监控、中间产品质量抽检签字确认，对不合规操作有权要求立即停工整改；•设备操作人员：负责生产前设备状态核查、生产中设备日常运维、生产后设备清洁保养，设备出现异常时10分钟内上报设备管理部，不得带故障运行设备。四、生产前准备生产前的合规核查是杜绝混药、交叉污染、参数错误等系统性风险的第一道防线，所有核查项未确认合格不得开工。1.清场核查：操作人员首先核对上批次《清场合格证》，确认合格证在72小时有效期内，现场无上批次遗留物料、标签、生产废弃物，设备内壁、操作台面无可见残留物，QA现场复核签字后方可进入下一步；若清场合格证过期，必须重新按清场规程完成清洁，经QA检测表面残留符合要求后发放新证。2.物料核对：凭车间开具的《物料领用单》到中间站领取对应批次的提取物、辅料（淀粉、蔗糖、糊精、硬脂酸镁等），核对内容包括：物料名称、批号、重量、检验合格报告单，物料包装无破损、无受潮、无霉变；称量前校准电子秤（校准误差≤±0.1%），严格按处方量双人复核称量，称量记录由称量人、复核人双签字，严禁单人操作配料称量。3.设备与环境核查：确认设备状态标识为“已清洁、待用”，设备电源、传动部件、安全防护装置完好；操作间温湿度符合工艺要求（固体制剂操作间温度18~26℃、相对湿度45%~65%；液体制剂配液间温度18~26℃、相对湿度45%~60%），相邻洁净区与非洁净区压差≥10Pa、不同级别洁净区之间压差≥10Pa；温湿度、压差值每30分钟记录1次。4.文件核对：现场放置对应品种的批生产记录、工艺参数卡，确认工艺卡参数与现行版工艺规程一致，无过期版本文件流入生产现场。五、关键工序操作规程各关键工序的参数控制直接决定成品质量合格率，所有参数设定必须留存可追溯的自动记录或手写记录，严禁擅自调整。5.1配料工序本工序是最高风险等级工序，配料错误会直接导致整批产品报废，无返工挽回空间。•工艺机理：配料是将合格中间产品与辅料按处方比例均匀混合的过程，混合均匀度直接影响后续制剂的含量均匀度；投料顺序错误会导致成分分散不均、有效成分降解。•操作要求：1.必须按“先加辅料、后加提取物、最后加挥发性成分”的顺序投料；挥发油、乙醇溶解的有效部位必须用2倍量95%乙醇稀释后，采用喷雾方式均匀加入混合粉中，密闭放置30分钟待乙醇挥发后再进入下一工序，严禁直接将挥发油倒入混合粉造成局部含油量过高。2.湿法制粒配料时，浸膏加入温度控制在40~50℃：温度过高会导致淀粉糊化过度、制出的颗粒过硬、崩解时限超标；温度过低会导致浸膏流动性差、混合均匀度不合格。3.混合时间严格按工艺卡执行：三维运动混合机混合时间为15~20分钟，槽型混合机混合时间为20~30分钟；混合结束后在混合机出料口上、中、下三个点位取样检测混合均匀度，有效成分含量相对标准偏差RSD≤5%为合格。•异常处置：若混合均匀度检测不合格，需继续混合5分钟后重新取样检测，最多可延长混合2次；若仍不合格需立即上报工艺员，排查物料粒度差异过大、投料顺序错误等根本原因，按偏差流程处置，严禁直接进入下一工序。5.2制粒与干燥工序本工序的颗粒成型质量直接决定后续压片、填充工序的顺畅度与成品外观质量。•工艺机理：制粒是将混合后的细粉制成具备一定粒度的颗粒，改善物料流动性、避免压片/填充时出现成分分层；干燥过程是去除颗粒中的多余水分，防止后续储存过程中出现霉变、结块。•操作要求：1.湿法制粒采用14~20目尼龙筛网（颗粒剂用14目筛，片剂/胶囊剂用18~20目筛），筛网安装必须牢固锁紧；制粒过程中若出现筛网破裂必须立即停机，将已制出的颗粒全部过20目筛检查，剔除混入的筛网碎屑，更换新筛网后方可继续制粒，严禁金属碎屑流入下一工序。2.干燥温度严格控制在60~80℃，含热敏性成分（如挥发油、苷类）的品种干燥温度≤60℃；颗粒铺盘厚度≤2cm，干燥过程中每30分钟翻料1次，干燥至颗粒水分符合要求（颗粒剂水分≤6.0%，片剂/胶囊剂颗粒水分≤3.0%，按《中国药典》烘干法检测）。3.沸腾制粒时进风温度控制在80~90℃，物料温度控制在40~50℃，喷枪压力控制在0.2~0.3MPa，喷浆速度按工艺卡设定，避免进风温度过高、喷浆速度过快导致塌床、颗粒结块。•异常处置：若干燥过程中出现颗粒焦糊，必须将焦糊颗粒全部剔除、单独标识存放，评估焦糊比例，若比例超过总物料量的1%需上报偏差处置；若出现大面积硬结团块，需将结块粉碎后重新制粒，重新检测水分合格后方可流入下一工序。5.3总混与压片/填充工序本工序是固体制剂成型的核心环节，参数波动会直接导致成品重量差异、崩解时限不合格。•工艺机理：总混是将干燥后的颗粒与润滑剂、崩解剂等外加辅料充分混合，保证压片/填充时每片/每粒胶囊的有效成分含量一致；硬脂酸镁等润滑剂混合时长是关键参数，时长不足会导致粘冲，时长过长会导致崩解延迟。•操作要求：1.硬脂酸镁等润滑剂加入后混合时间控制在3~5分钟，严禁随意延长混合时间。2.压片前必须试压200片，检测片重差异（片重<0.3g的品种重量差异限度±7.5%，片重≥0.3g的品种重量差异限度±5.0%）、硬度（普通片剂硬度40~60N，泡腾片硬度30~40N）、崩解时限（普通片剂15分钟内全部崩解，浸膏片30分钟内全部崩解），合格后方可正式压片；正式压片过程中每15分钟抽样检测1次片重差异，每30分钟检测1次硬度与崩解时限。3.胶囊填充时控制操作间温度18~26℃、相对湿度45%~55%，避免胶囊壳吸湿软化、脆裂；每20分钟检测1次装量差异，装量差异限度与对应规格片剂要求一致；废胶囊必须单独收集、统一销毁，不得随意丢弃造成物料流失与混淆风险。•异常处置：压片过程中若出现松片、裂片、粘冲，立即停机排查原因（颗粒水分过低、润滑剂用量不足、冲头磨损等），调整参数后重新试压，合格后方可继续生产；不合格的片剂/胶囊必须单独收集，按不合格品流程处置，严禁回流入物料桶。5.4液体制剂配液与灌装工序本工序的微生物控制、可见异物控制是液体制剂质量合格的核心前提。•工艺机理：配液是将提取物、辅料在溶媒中均匀分散的过程，溶媒水质、过滤精度直接影响产品澄清度与稳定性；灌装是定量分装至包装容器的过程，密封性能直接决定产品保质期内的微生物安全性。•操作要求：1.配液所用纯化水必须是检验合格的新鲜水，纯化水在洁净区存放时间不得超过24小时；配液罐在使用前必须用新鲜纯化水冲洗3次，检测冲洗水pH值（5.0~7.0）、电导率（≤2μS/cm，25℃）符合要求后方可投料。2.配液时先加入处方量80%的溶媒，加入提取物、蔗糖、防腐剂等辅料，以60~80rpm转速搅拌20~30分钟至完全溶解，补加溶媒至全量，搅拌均匀后取样检测含量、pH值、相对密度，合格后经0.45μm微孔滤膜循环过滤15分钟，滤液澄清度符合要求后方可灌装。3.灌装前检查包装容器（玻璃瓶、塑料瓶、口服液瓶）的清洁度，不得有玻璃屑、纤维等可见异物；灌装装量误差控制在±2%以内，每30分钟抽样检测1次装量；灌装后立即封口，封口严密性检查标准为：随机抽取10支样品倒置10分钟，无漏液为合格。•异常处置：若配液后检测含量不符合标准，按工艺要求补加对应物料或补加溶媒调整，重新检测合格后方可灌装；若灌装过程中发现可见异物，立即停机，将已灌装的产品单独隔离，排查过滤系统破损、容器清洁不到位等问题，解决后重新过滤、灌装。5.5灭菌工序本工序是保证产品微生物限度达标的最后关口，参数不足或过度都会直接导致产品不合格。•工艺机理：灭菌参数不足会导致产品微生物超标、保质期内霉变胀瓶；灭菌参数过高会导致热敏性有效成分降解、药效下降。•操作要求：1.口服液、糖浆剂等液体制剂优先采用100℃流通蒸汽灭菌，灭菌时间30分钟；若品种含热敏性成分不适合高温灭菌，可采用5~8kGy钴60辐照灭菌，灭菌后微生物限度需符合《中国药典》要求（细菌总数≤100cfu/ml，霉菌和酵母菌总数≤10cfu/ml，不得检出大肠埃希菌）。2.灭菌过程中每10分钟记录1次温度、压力，灭菌柜温度探头必须每年校准1次，校准误差≤±0.5℃。3.灭菌装载时物品之间留2~3cm间隙，保证蒸汽流通，不得紧贴柜壁，避免出现灭菌冷点导致局部灭菌不彻底。•异常处置：若灭菌过程中温度未达到设定值持续时间超过5分钟，必须重新计算灭菌时间，延长灭菌时长保证总有效灭菌时间达到要求；灭菌结束后每批次放置嗜热脂肪芽孢杆菌生物指示剂验证灭菌效果，指示剂全部灭活为合格，若指示剂有菌生长，整批产品必须重新灭菌或做销毁处理。六、生产过程质量控制过程质量控制是将质量风险消灭在生产环节、避免成品整批报废的核心手段，所有检测数据必须真实记录，不得篡改。

各工序质量控制要求见下表：工序控制点检测频次合格标准责任主体配料混合均匀度每批次混合结束1次有效成分RSD≤5%工艺员、QA干燥颗粒水分每干燥盘1次符合各品种工艺要求，误差≤±0.5%岗位操作员压片片重差异每15分钟1次片重<0.3g：±7.5%；片重≥0.3g：±5.0%岗位操作员、QA巡检胶囊装量差异每20分钟1次同片重差异标准岗位操作员、QA巡检液体制剂装量每30分钟1次装量误差≤±2%岗位操作员灭菌温度记录每10分钟1次温度波动≤±1℃，总灭菌时间达标灭菌岗位操作员中间产品微生物限度每批次1次符合对应剂型微生物限度标准QC检验员封口严密性每30分钟1次倒置10分钟无漏液岗位操作员、QA七、偏差与异常处置生产过程中出现的任何偏离工艺规程的情况都必须按流程上报处置，严禁隐瞒偏差、私自调整参数继续生产。

按偏差严重程度分为三级，各级处置要求如下：1.一般偏差：判定标准为参数偏离范围≤10%（如混合时间偏差2分钟、干燥温度偏差5℃），未对产品质量造成可预见影响；启动权限为车间工艺员；处置原则为立即调整参数至合格范围，详细记录偏差情况，由工艺员签字确认，不影响批次放行。2.较大偏差：判定标准为参数偏离范围10%~30%（如干燥温度超过设定值15℃、混合时间少10分钟），可能影响产品质量；启动权限为车间主任、QA主管；处置原则为立即暂停生产，对受影响的中间产品物理隔离，增加检测项目（含量、崩解时限、有关物质）评估质量风险，风险可接受的流入下一工序，不可接受的作返工或销毁处理，偏差记录纳入批生产档案。3.重大偏差：判定标准为参数偏离范围>30%（如配料称量错误、灭菌温度未达标、不同批次/品种物料混批），必然影响产品质量、违反GMP要求；启动权限为质量负责人、生产负责人；处置原则为立即停工，整批产品隔离，启动根因调查流程，制定纠正预防措施，受影响产品全部作不合格品销毁处理，涉及法规要求上报的情形需在24小时内上报属地药品监管部门。八、清场与批记录管理清场是防止不同批次、不同品种之间交叉污染的核心措施，批记录是产品质量追溯的唯一法定依据，两项工作必须与生产操作同要求、同考核。1.清场要求：每批次生产结束后，操作人员必须在1小时内开始清场：收集所有剩余物料，密封标识后退回中间站；收集生产废弃物，按医疗废弃物要求转运出洁净区；拆卸设备接触物料的部件，用饮用水冲洗至无可见残留物，再用纯化水冲洗2次，用75%乙醇擦拭消毒；操作台面、地面、墙面用消毒剂擦拭，消毒剂每月轮换（75%乙醇、0.1%新洁尔灭交替使用，避免微生物产生耐药性）；清场结束后由QA逐点检查，检查合格后发放《清场合格证》，清场记录纳入批生产记录。2.批记录管理：批生产记录必须由岗位操作人员在操作完成后立即填写，填写内容真实、准确、清晰，不得涂改；若填写错误需在错误处划单横线，保证原有字迹可辨认，在旁边填写正确内容并签字、注明日期，不得撕毁记录页；批记录在批次生产结束后3个工作日内由工艺员收集整理，交QA审核，审核合格后归档保存至成品有效期后1年，且保存期限不得少于3年。九、安全与劳动防护中成药制剂生产涉及乙醇等易燃易爆物料、高温设备、转动机械，规范的安全防护是避免人员伤害、生产安全事故的基础。•乙醇等易燃易爆物料存放区域必须严禁明火，电气设备必须采用防爆型，区域内