基于配体的药物与设计备课讲稿.ppt

1、基于配体的药物设计，基于受体的药物设计：在生物大分子目标结构已知的情况下，直接考虑药物与目标的相互作用，进行药物设计。基于配体的药物设计：在生物目标未知的情况下，研究具有目标和特定配体的结构性信息，发现先导化合物的方法。体形、分装、基于双体的药物设计流程、基于配体的药物设计、定量结构-活性关系QSAR、药效组、二维定量结构-活性关系2D-QSAR、三维定量结构-活性关系3d-QSAR、hanschQSAR的历史、4.3维定量结构-有效关系、3维定量结构-2维定量结构-有效关系、1。QSAR的定义，CONTENTS，QSAR的定义，QSAR:从定量角度使用数学模型研究药物化学结构元素和特定生物活

2、性强度之间的关系。19世纪中叶，科学家开始使用QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。1900年左右，梅尔和奥弗顿观察了一些简单有机分子的相对麻醉效果与地质水分配系数平行的关系。韩殊和藤田于20世纪60年代在有机化学中学习了取代电效应对反应活性的定量分析原理，并进一步研究了结构-活性关系，建立了定量结构-活性关系方程。QSAR的历史，2d-QSAR，hansch方法，自由威尔逊方法，分子连接指数方法，3 .二维定量结构-活性关系，经典QSAR模型Hansch模型，c为化合物生成特定生物活性的浓度，如ED50、ID50或MIC。其中logP是疏水参数，Es是三维参数，是电气参数。a，b，d是方程

3、系数，Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始，也被认为是从盲目药物设计向合理药物设计过渡的重要标志。Hansch模型打开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发展史上的里程碑。1964年，韩殊和富吉塔等人主张，分子的生物活性主要由静电效应、立体效应、疏水效应决定，这三种效果可以相互独立相加。据此提出了Hansch模型，表明了化合物上的取代基对化学反应的影响。表示变量，表示变量。在线性自由相关分析中，常用于描述无法使用连续性变量描述的某些要素。通常表示0或1的变量值，表示是否存在结构要素。这是一个经验参数，可以在方程式中表示特定结构性质对活动的贡献。例如，具有光学异构的系列化合物

4、，应用指令变量以使右侧旋转为1，左手旋转为0，相关系数(R)，标准偏差(s)，F检查值，R，F越高，s越小，表示模型的拟合能力越好，相似系数和相关系数，交互检查，交互检查，QSAR中的统计分析和评估，交互检查：从N个示例中依次提取1个示例，使用其馀N-1个示例创建结构-活动模型，然后使用提取到设置的模型预测中的1个示例的活动重复此操作，直到提取了所有示例并对其进行了预测。然后计算预测误差的平方和PRESS和交互检查相关系数rcv。最常见的相互作用检查方法：保持方法(leave-one-out)，QSAR预测能力评价的主要方法之一，优点：明确的物理化学意义Hansch方程中的每个变量都有明确的理

5、化意义，可以用于说明和推测药物分子的作用机制，并且可以诱导新药设计，因此在药物设计中得到广泛应用。例如，如果系数a大于0，则意味着增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果小于0，则意味着通过强电子组提高化合物的活性。根据汉斯方法的指导，成功设计了诺沃沙星等喹诺酮类抗菌剂。，17，关于肾上腺素的一系列活性化合物，Hansch模型应用案例，疏水参数，Hammett常数，三维参数，Hansch模型应用案例，预测结果，分子特性分析(MSA)，几何分析(DG)三维定量结构-活动关系，CoMFA的计算阶段，1。化合物的活性结构测定2。分子的叠加：首先，必须确保所有分子在三维网格中的方向一致。通常使用最

6、活性化合物的最佳形式作为模板，其馀分子与模板分子骨架中相应的原子重叠。CoMFA的流程图，3 .网格生成，场效应计算：将重叠分子均匀分成一定阶段，放在足够大的三维网格中生成网格。每个栅格以一个探针原子(例如Csp3)在栅格中以一定步长(通常为2nm)移动，并计算晶格中的探针和化合物相互作用能量(通常为三维场、静电场)，以确定化合物周围各种力场的空间分布。4.部分最小二乘法分布：使用交叉验证方法确定结果模型的预测能力，确定最佳主成分数，然后用结果最佳主成分对变量进行回归分析，拟合QSAR模型。5 .使用三维等电位线系数图显示反映结构和活动关系的QSAR方程。在图中，每个置换体的特性和位置变化对活

7、性的影响用不同的颜色表示。用户可以进一步设计新的化合物并预测其活性。国外应用CADD成功案例，国内药物设计成功案例，比较分子相似性因素分析(comsia)，comsia作为SYBBYL的模板已经商业化，预计以后的应用将更加广泛。与氢键、QSAR及药动比较，研究两者具有相同活性的一系列化合物和目标之间的相互作用，并确认其活性部位相同。共同点：不同点：3。药效团的应用，2 .药效团的建设，1。药效团的定义，CONTENTS，药效团：表示对某活性化合物具有重要影响的部分结构。功效组构成，功效因素：几何约束：经常是实验发现的共同原子或功能基础。这些原子或功能基础通过氢键、静电或范德华力和受体的结合点起

8、作用。表示疗效元素之间的距离、角度和二面角。1 .定义，5-HT6受体拮抗剂药物作用团模型图，阿片类止痛药的药圈，药动素，2。氢键作用体，1。氢键受体=O，-o-，=NH，n，功效特性要素，3。疏水中心：配体和受体的疏水性组总是倾向于形成紧密的疏水积累作用，形成疏水核心。疏水相互作用实质上包括熵效应和范德华相互作用两个部分。疏水基团一般由甲基、乙基、苯环等非极性原子组成。功效特性因素，4 .芳环中心：芳环中心主要是五元和六元芳环，如噻吩、苯环等，主要形成相互作用。5 .电荷中心：指配体中带电荷的组，由于配体中有较多的部分电荷，因此这些组经常与受体一起形成盐腿或强静电吸力作用。例如，脂肪的胺在生

9、理PH中形成正电荷中心，羧基为了形成负电荷中心，消除了小圣火。正电荷中心，2 .被称为药效团的构建，受体的作用部位以及药物分子和受体之间的相互作用模式的受体结构，根据预测的复合结构或相互作用信息推断出可能的药效团结构，得到了基于受体结构的药效团。受体结构未知或作用机制不明确，首先收集了一系列活性小分子，进行了结构-活性研究，并与结构分析、分子叠加等手段相结合，得到了基于这些配体分子共同特征的药效团。这个药效团可以反映三维结构上的一些共同原子、群或化学功能结构及其空间方向，这些特性对配体的活动往往起着非常重要的作用。，基于配体的药效团，基本步骤1。活性小分子选择：第一步是选择合适的活性小分子作为

10、集训者，训练小分子的质量直接决定了获得的药效团的准确度。训练集分子的选择原则是分子数2-32合适。分子骨架必须有一些差异，才能表现出不同系列的结构特征。最大限度地选择最活性的化合物和刚性分子。2.小分子结构分析：首先得到特定能量范围内的低能结构。每个化合物分子的结果结构数可能是与分子本身的灵活性相关的10-255个。结构分析保持的结构数量必须适中，太少则找不到分子的活性结构，过多的话结构重叠堆积起来会有些困难。保留的结构数在DiscoveryStudio和Catalyst中均受到明确限制。3 .分子叠加和药效团生成：叠加时，小分子的共同药效元素经常用作分子间叠加的重叠点。分子叠加往往提供多种药

11、效团模型。用于构建药效团模型的分子必须具有与受体相似的作用机制，所有分子才能具有相似的药效模式。4.药效团模型的评价、修正和数据库搜索：最后一步是药效团模型的修正。分子叠加得到的药效团模型往往不是最佳的，根据自己的经验和其他实验或计算的结果，可能需要进一步修改药效团模型。药效团建设的最终目的是利用获得的药效团模型引导实验化合物的改造，或利用药效团模型搜索化合物数据库，寻找骨架新颖的原同化化合物分子。HIV-1整合剂对HIV病毒在人体内生存和形成持续感染有重要作用。HIV-1整合抑制剂可以有效拮抗整合剂活动，抑制病毒感染，达到治疗疾病的目的。研究人员首先将文献中已知的5种HIV-1整合抑制剂作为训练集，使用Catalyst的Hiphop算法拟合，根据这些抑制剂的共同特征，创建了一个药物学团，该药物疗效团由两个氢键受体(HBD)、一个氢键受体(HBA)和一个疏水集团组成。下图。根据HIV-1整合抑制剂的发现，HIV-1整合抑制剂训练集分子、HIV-1整合酶采用了基于功能特性的药效团模型，研究人员使用Catalyst搜索了包含15万个小分子的化合物数据库，搜索了1700个作用结构。然后，研究人员对这1700个化合物作为分子对接方法接受H