中药变更生产工艺的技术要求(PPT 83页).ppt

1、中药生产工艺变更技术要求中药技术转让申请材料要求(药剂科)、田恒康、中药生产工艺变更技术要求、主要内容、生产工艺变更一般原则、生产工艺变更一般原则、药品注册管理办法第一百一十条新药、生产药品和进口药品的批准文件及其附件中的项目发生变更的，应当提交补充申请。申请人应参照相关技术指南，评估变更对药物安全性、有效性和质量可控性的影响，并开展相应的技术研究工作。生产工艺变更的一般原则，药品注册管理办法附件4药品注册补充申请及国家食品药品监督管理局申请材料审批补充申请事项附件7。影响药品质量的生产过程变化。第二十条临床试验期间，制剂工艺和规格可根据研究情况进行调整。如果调整可能影响有效性和安全性，应以补

2、充申请的形式上报，并提供相关研究数据。生产过程变更的一般原则，新工艺的优点是完整的，有效的过程控制系统的产品质量优于/不低于原工艺产品：三废处理、安全措施、劳动安全保护措施等。生产过程变更的一般原则是必要的、科学的和合理的。安全、有效、质量可控、生产过程变化的内容、生产工艺路线、方法和参数的变化涉及原料的预处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制备过程变化引起的关键生产设备的变化。对于生产过程中的变更内容，根据变更对药材基础或药物吸收利用的影响程度，生产过程中的变更可分为三类：一类变更、二类变更、三类变更、生产过程中的变更内容、一类变更：微小变更。这种变化不会引起药材基础的改变，不会对药物的吸收和

3、利用产生明显影响，也不会引起安全性和有效性的明显变化。例如，将不含挥发性成分和热敏性成分的药物的常温干燥改为减压干燥和流化床干燥。实施例：湿法制粒改为一步法制粒，湿法制粒改为干法制粒。生产过程内容变化，类型二变化：适度变化。这些变化对药物的基础或药物的吸收和利用有影响，但变化不显著。例：对于含有挥发性成分和热敏性成分的药物，工艺操作改变了加热温度和加热时间，但药物的变化不大。三、生产过程内容的变化，第三类变化：这是一个重大变化，它导致药材基础发生明显变化或可能对药物的吸收和利用产生明显影响。例如，普通的浓缩和干燥方法被改变为特殊的浓缩和干燥方法，例如微波干燥。例如，净化过程中澄清剂的类型发生了

4、变化，如壳聚糖被改为ZTC1-1澄清剂。例如，酒精沉淀过程中乙醇的浓度发生变化，生产过程中的含量发生变化，并作出相应的变化。一个变化伴随或触发的其他变化对药物质量、安全性和有效性的影响程度可能不同。一般来说，应该根据技术要求较高的变更类型进行研究。一、生产工艺变更的技术要求、中药注册管理补充规定第十三条补充申请生产工艺变更影响药品质量，如处方中不含毒性药物，生产工艺的变更不会引起物质基础的变化，不会对药品的吸收和利用产生明显影响，不会引起明显的变化一、生产工艺技术要求变更、中药注册补充规定第十七条处方中含有毒性药物或无法设定标准的原料，或临床安全性试验结果显示有明显毒性反应及其他临床安全性顾虑

5、的中药注册申请，应进行一期临床试验。(涉及二、三类变更)、生产工艺变更的技术要求、工艺变更中涉及的有毒药材类别：有毒(剧毒)药材医疗用毒性药品管理办法 (1988)、有毒药材中国药典 28个版本、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标明有毒(或剧毒)的药材。现代研究发现，毒性大的有毒药材是有毒药材，该制剂用于儿科、妊娠和哺乳期妇女。孕妇禁用或慎用的药材，制剂用于孕妇和哺乳期妇女。一、生产工艺变更的技术要求、中药注册管理的补充规定第十四条申请注册上市药品剂型变更、生产工艺变更、给药途径变更，需要进行药理研究、药效学试验的，应当以原剂型、原生产工艺或者原给药途径为对照(对照只能设定一个高剂量组)

6、。生产过程中的技术要求的变化，充分评价变化的程度和影响变化的项目和内容的描述；解释变更的原因、变更的必要性和合理性；分析变更对原料药基础安全性、有效产品质量、稳定性验证方案、实验研究和生产工艺变更的技术要求的可能影响。如果质量标准对药品质量的可控性较低，且难以评估变化的影响，则应进行质量标准研究。一、技术要求对于生产工艺的变化、中西复方制剂工艺的变化，除处方中的化学药物为维生素、氨基酸、微量元素等特殊情况外，应提供化学药物生物利用度变化的研究资料。三、生产工艺的技术要求发生变化，研究和验证中的变化应采用中试规模的样品。生产规模样品应用于研究变化，如主要工艺变化。变更前后药品质量的对比研究一般是

7、用变更前的3批生产规模样品和变更后的3批样品进行的。对于变更样品的稳定性试验，一般使用3批样品进行3 6个月的加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品的稳定性数据进行比较。一、生产工艺变更的技术要求，类变更表明变更的具体情况，以及变更中涉及的生产工艺研究和验证资料。如果变更后的过程样品(3批)与原生产过程样品(10批)的质量控制对比研究涉及质量标准的变更，应提供变更前后的质量标准及相关研究数据。变更后连续3批样品检验报告的稳定性研究数据，包括与变更前产品稳定性的比较。一、生产工艺技术要求变更，类变更说明变更的具体情况，变更涉及的生产工艺研究和验证数据，变更前后的质量对比试验研究数据

8、，质量研究工作的试验数据和文献数据，以及质量标准。变更后连续3批样品检验报告的稳定性研究数据，包括与变更前产品稳定性的比较。临床试验或生物等效性研究的比较数据临床试验中研究的病例数不少于100对多种疾病，每种主要疾病的病例数不少于60对。生产工艺变更的技术要求，三类变更的工艺路线变更，如联合萃取和分离的变更病例复方丹参片(药典2000年版)的制备方法：将上述三种成分，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55 60)；第二次加入50%乙醇，回流1.5小时，过滤；第三次加水回流2小时，过滤，合并第二次和第三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.4

9、0(55-60)，与第一次浓缩液混合，混匀，制成相对密度为1.35-1.39(55)的清膏。例复方丹参片(2005年版，2010年版药典)是用上述三种成分制备的。丹用乙醇加热回流1.5小时，提取液过滤，滤液用乙醇回收，浓缩至适量备用。向残渣中加入50%乙醇，加热回流1.5小时，过滤提取液，滤液回收乙醇，浓缩至适量备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。例通心络胶囊(药典2005年版)制备方法：将水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等十二味药洗净，低温干燥备用；乳香和水蛭粉碎成细粉.用法用量：口服。一次2-4粒，一天3次。规格：每片0.38克通心络胶囊(2010版药典)。制备方法：药典省略

10、了粒度检查：在200倍显微镜下，每片随机检查5个视野，共25个视野。每个视野中平均直径(短直径)大于75m的粒子数量不得超过8个。用法用量：口服。一次2-4粒，一天3次。规格：每粒0.26克，中药技术转让申请材料要求，主要内容，相关规范性文件，药品技术转让分类，中药技术转让申请材料要求，相关规范性文件，药品注册管理办法第一百七十六条药品技术转让和委托生产办法另行制定。药品注册管理办法药品注册补充申请事项附件4 12。新药技术转让药品技术转让注册管理规定(2009年8月19日)，有关药品技术转让登记的规范性文件和规定，应当促进新药研发成果的转化和生产技术的合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化

11、。药品技术转让是指药品技术所有者按照本规定的要求向受让方的药品生产企业转让药品生产技术，受让方的药品生产企业申请药品注册的过程。第十四条药品技术转让的受让方应为药品生产企业，受让方的品种和剂型应符合药品生产许可证规定的生产范围。第十五条转让方转让药品技术时，应当将转让品种的所有规格一次性转让给同一受让方。一、有关法律法规、药品技术转让登记条例第十六条麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品散装药品和药品易制毒化学品不得进行技术转让。申请第二类精神药品技术转让的，受让方应当取得相应品种的指定生产资格。放射性药品申请技术转让的，受让人应当获得相应品种的放射性药品生产许可证。麻醉药品目录(2007年

12、版)123种鸦片、复方樟脑酊、吗啡、美沙酮等。精神药品目录(2007年版)第一类精神药品53种，如氯胺酮、美因多、塞克硝唑、哌醋甲酯等。第二类精神药品79种，如药物前体化学品戊巴比妥、异戊巴比妥、去甲麻黄碱、格列美他、苯巴比妥等。放射性药物碘131碘钠胶囊、铬51铬钠注射液及相关监管文件。药品技术转让注册条例药品技术转让分类、新药技术转让、药品生产技术转让、转让分类-新药技术转让属于下列情形之一的，可以在新药监测期届满前提出新药技术转让登记申请：持有新药证书，持有新药证书，取得药品批准文号；对于仅持有新药证书但尚未进入新药监测期的制剂或持有新药证书的原料药，从新药证书签发之日起，应在根据药品注

13、册管理办法新药监测期计划表附件6中相应制剂的注册分类确定的监测期届满前提交新药技术转让申请。一、转移分类-新药技术转移，新药证书品种仍处于新药保护期和过渡期的，按药品技术转让注册管理规定新药技术转移要求执行。一、转让分类-新药技术转让，2002年9月15日之前接受但在监测期内未批准用于临床研究的新药，以及2002年9月15日之后接受的新药，应按照修订后的药品管理法和实施条例的有关规定予以批准。也就是说，未在中国上市销售的品种必须经过新药批准，批准的新药监测期不得超过5年。新药保护期2002年9月15日前已受新药保护的新药，新药保护期保持不变。过渡期2002年9月15日之前批准临床研究但未批准生

14、产的新药，在批准生产后，将按照原第一类新药新药审批办法号的规定，给予5年的过渡期。新的二类药物将有4年的过渡期。三至五类新药将有三年的过渡期。一、转让分类-新药技术转让，新药技术转让的转让方和受让方应签订仅持有新药证书的转让合同，但未取得该药品的批准文号，转让方应为新药证书的所有签署方。持有新药证书并已获得药品批准文号的新药技术转让，转让方除了新药证书的所有签字人外，还应包括持有药品批准文号的药品生产企业。转让方应将转让品种的生产工艺、质量标准等所有相关技术资料转让给受让方，并指导受让方试制质量合格的连续3个生产批次的样品。自新药技术转让注册申请获得批准之日起，受让方应继续完成转让方原药物批准

15、文件中规定的相关要求，如药物不良反应监测和第四期临床试验。一、分类转让生产技术转让，有下列情形之一的，可以申请药品生产技术转让持有新药证书或新药证书并取得药品批准文号，新药监测期已到期或无监测期；根据新药证书附件6中相应制剂的注册分类设置的监测期自新药证书发布之日起已过，仅持有未进入新药监测期的新药证书制剂或持有未监测期的药品注册管理办法原料药；未取得新药证书品种的，转让方和受让方均为符合法定条件的药品生产企业，一方持有另一方50%以上的股权或股份，或者双方持有同一药品生产企业50%以上的子公司；进口药品注册证品种的生产技术可由原进口药品注册申请人转让给国内药品生产企业。药品生产技术转让的转让

16、方和受让方应当签订转让合同。一、分类转让生产技术转让，转让方应向受让方转让所有与配方、生产技术、质量标准等有关的信息和技术。涉及的药物；转让方应指导受让方完成样品试生产、生产工艺参数放大验证、批量生产等工作，以及试生产一、中药技术转让申请资料要求，药品技术转让登记管理规定申请药品技术转让的，应填写药品补充申请表，按照补充申请程序和规定及附件的要求向受让方所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交相关资料和说明。转让方和受让方位于不同省、自治区、直辖市的，转让方所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当提出审查意见。一、中药技术转让申请资料要求，持有药品批准文号的生产企业，还应申请注销该转让品种的药品批准文号。持有进口药品注册证和