抗真菌药物相互作用的思考与对策 3.ppt

1、面对系统性抗真菌药与其他药物相互作用的思考与对策,系统性抗真菌药,多烯类：两性霉素B 、两性霉素B脂质体、制霉菌素 唑类：咪唑类 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奥昔康唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌 康唑 棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净 丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬； 其他：5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素,常用系统性抗真菌药作用机制,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839,系统性抗真菌药与其他药物的相互作用,多烯类药物相互作用主要机制,两性霉素B类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无

2、明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用 两性霉素B类药物的药理作用可致： 增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱） （氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等） 减少某些药物的排出 （5-氟胞嘧啶）,2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113 Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143,两性霉素B的药物相互作用,2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113 Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231

3、43,唑类药物相互作用的主要机制,pH值的改变 CYP介导的生物转化过程 P-糖蛋白介导的相互作用 UDP-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？,Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854 2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113,CYP,Cytochrome P450之缩写 人体P450家族（共18）及亚族（共43），与药物代谢相关的主要是CYP1-4,Current Drug Targets, 2004,

4、 5, 573-579,CYP,在临床使用的315种药物中有175种经CYP代谢，占56%。其中有129种药物 的代谢过程已经明确。经CYP3A4和3A5代谢的药物占53%,杨世杰，药理学，人民卫生出版社，2005，26-27,三唑类与CYP,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响,一项日本研究调查了CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响。 这项研究清楚地表明，肝毒性风险随伏立康唑的血药浓度而增加。 伏立康唑浓度为2g/ml和4g/ml时肝毒性发生率分别为1.6%和21.6%。伏

5、立康唑谷浓度4g/ml时，大多数患者（75%）发生肝毒性。,1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒性关系CYP2C19基因型的相关性 (n=29),研究发现日本人群中非野生基因型占6070% 由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)患者的起始伏立浓度应该为7.28.9mg/kg/d，非野生基因型(N

6、on-WT)为4.46.5mg/kg/d。 伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在24g/mL，一旦高于4 g/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。 34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度3.9g/mL,1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,P-糖蛋白（P-gp）,外向泵功能： 暴露于外源物 在多种组织中发现：肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑屏障 肿瘤细胞,Dodds

7、 Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 免疫抑制剂的药物剂量调整,a: No guidance on dosage adju

8、stment according to prescribing information b: according to Voriconazole US Prescribing Information c: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levels b: monitor fo

9、r total cholesterol and triglyceride levels BUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 建议进行临床监测,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 小结,当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量 有专家提议进行逐级减量的方法 当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%, 第三天减少70%，第14天减少75% 需要临床证实 唑类

10、治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限 免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复 根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量 有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展 严密的监测免疫抑制剂的浓度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8 Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑类和其他药物的药物相互作用,所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关 伊曲康唑: 甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold） 地塞

11、米松的药物暴露（3-4 fold） 布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 fold） 强的松龙暴露时间和半衰期（13 30%）,三唑类与糖皮质激素的药物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗,三唑类与化疗药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与心血管药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):8428

12、54,三唑类与胃肠药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与镇定剂的药物相互作用,唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢， 从而导致过度镇静的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与利福霉素的药

13、物相互作用,利福平和利福布汀 CYP3A4的强效诱导剂 CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854 *Gubbins PO, Expert Opin Pha

14、rmacother, 2005; 6(13):2231-2243,#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,药物-药物相互作用,唑类药物相互作用-小结,唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系统而发生

15、的。 唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用。 唑类药物相互作用的管理 避免合用 适当的剂量调整 严密的药物监测,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,棘白菌素类的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的药物相互作用,棘白菌素与环孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,多烯类的药物相互作用主要是由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用，它会造成肾毒性及电解质紊乱 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色