药物的代谢-生物药剂学

1、药物的代谢,药物的代谢,药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化，称为代谢。 机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。 药物代谢可使药物失去活性，也可使无活性药物活化。,代谢部位,1.肝肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。 2.消化道胃肠中有酶，微生物，胃肠pH. 3.肺与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，所以不可忽视肺对药物代谢所起的作用。 4.皮肤表皮也可以进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。 5.脑代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血

2、管的内皮细胞中代谢酶活性高。 6鼻粘膜代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触部位，应考虑。 7.肾脏-分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。 8.肠内细菌-有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。,药物代谢酶,肝微粒体药物代谢酶 非微粒体酶,肝微粒体药物代谢酶,哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶 在药物代谢中P-450是最重要的酶系。 P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素（P)它在还原状态下与CO结合，在450nm处

3、有明显的吸收，故得名。,氧化机理,氧化一分子药物消耗一分子氧，其中一原子氧引入药物中，另一原子氧被还原生成H2O。最初的供电子体是NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，又称辅酶II）,即NADPH被黄素蛋白、NADPH-细胞色素C还原酶所氧化生成NADP+，结果通过黄素蛋白转移一个电子到已与药物底物相互作用过的氧化型的细胞色素P450上，这时另一个电子一定会引入到P450药物O2复合物上，生成水和氧化的药物。另一个电子的来源可能是另一个分子NADPH.这时使氧化型的细胞色素P450再生。,电子流途径,底物RH与氧化型P-450结合形成复合物，然后与氧结合生长成底物-P-450-活性氧复

4、合物，再从辅酶II接受第二个电子，将含氧复合物还原。,非微粒体酶,少数药物是由非微粒体酶代谢的。 除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。 凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。,主要类型,细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 线粒体中的酶系：包括胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系 ：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。,代谢反应,第一相反应引入官能团，大多脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团。

5、第二相反应结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。,第一相变化,氧化反应 还原反应 水解反应,氧化反应,1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用,还原反应,羰基的还原（由非微粒体酶催化） 硝基的还原（由微粒体酶催化） 偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）,水解反应,酯的水解 酰胺的水解,第二相变化 （结合反应）,葡萄糖醛酸结合。 硫酸结合。 氨基

6、酸结合。 醋酸结合。 甲基结合。 谷脱甘肽结合。 葡萄糖结合。,醇醛的氧化（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）,嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下）,胺的氧化作用（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）,侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸）,O、N、S-烷基的氧化,芳环、非芳环的羟化（对羟基化）,N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键）,脱硫作用（硫被氧取代）,羰基的还原（由非微粒体酶催化）,酯的水解,酰胺的水解,葡萄糖醛酸结合（N-葡萄糖醛酸苷结合）,酯型葡萄糖醛酸苷,醚型葡萄糖醛酸苷,硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与羟基结合的

7、称为硫酸酯，与氨基结合的称为氨基磺酸酯）,氨基酸结合,醋酸结合（乙酰化过程，其中氨基的乙酰化过程最多）,甲基结合,药物代谢与药理活性的关系,代谢使药失去或降低药理活性。 代谢使药具有或增加药理活性。 失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平 以原形排出：庆大霉素、苏拉明 代谢物毒性:非那西丁、农药硫磷 代谢物具有强烈的药理活性。保泰松、泼尼松、吗啡,影响代谢的生理因素,1. 种属差异。 2.性别。 3.年龄。 4.个体差异。 5.疾病。 6.饮食。 7.合并用药。,种属差异,不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。 羟基保泰松的代谢速 度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。 在苯丙

8、胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。,性别,雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，因为雄性坳物的药物代谢适应性比雌性高。 老龄性别差异不明显 新生雄性大鼠去势后，特有的固醇1，6a-羟化酶等活性下降，性别差异消失。,年龄（新生儿代谢慢）,个体差异,当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效应的显著差别。 例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。,疾病,如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。 肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。,饮食,饮食中的蛋白质对药物代谢活性有所影响。 一般禁食、低

9、蛋白或无蛋白食物可使P-450以及NADPH-细胞色素C还原酶的活性降低。 高蛋白食物可使药物代谢酶活性明显增加。 食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性降低。,合并用药,一般剂量下一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。 有酶抑作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药物的代谢水平下降，出现毒副作用。,影响代谢的其它因素,给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响,给药途径的影响,血管内无首过作用 口服首过作用最强 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。,普萘洛尔（心律不齐）,普萘洛尔口服代谢成4-羟基普萘洛尔，两者均有作用。 静注无代谢物。 口服药理作用是静注2-5倍。,剂型的

10、影响,人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7，混悬剂31.8，颗粒剂73.0。 由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱合。,给药剂量的影响（剂量大，代谢酶饱合）,药物代谢的诱导与抑制,促进药物代谢（酶促作用）。 给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。 抑制药物（酶抑作用） 某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂。,酶促作用,药物代谢的两相作用,药物往往促进代谢或抑制代谢，但也有些药服用后随着时间的推移，往往呈现抑制和诱导两种作用，即起诱导剂亦起抑制剂作用

11、。这种现象称药物影响代谢的两相作用,前体药物设计,FT-207是在5-FuN1位置上接一个四氢呋喃的衍生物。 前者体外抗菌性和抗癌活性较弱，但在体内能缓缓释放出5-Fu.,代谢饱合(在胃肠某一特定部位被代谢的药物，可根据其代谢部位设计减少药物代谢的制剂。）,代谢抑制剂,加入代谢抑制剂来提高另一个药物的疗效。 如多巴与甲基多巴肼（10：1） 多巴与盐酸羟苄丝肼（4：1）,剂型改革,如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴。,药物排泄,体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。 药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。,排泄途径,肾脏排泄 胆汁

12、排泄 唾液中排泄 .乳汁分泌 汗液 肺,药物的肾排泄 肾的结构,肾单位的基本功能,肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。 近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。 重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。,肾的生理功能,废物或毒物排出体外 体液量与组成保持一定，还可平衡渗透压。,肾脏排泄,机理复杂：包括肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收。,药物排泄示意图,肾小球滤过,肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大，故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择地滤过。 药以

13、膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。,肾小管分泌,指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向官腔一侧流出。 这一过程主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。,肾小管重吸收,大多药从肾小管远曲小管重吸收，脂溶性药，非解离药吸收多。,影响药肾排泄因素,1. 血浆蛋白结合率上升，肾排泄下降。 2. 尿液ph与尿量。 3. 合并用药。 4. 药物代谢。 5. 肾脏疾病。,肾疾患时的药物排泄,胆汁排泄,机理：被动转动通过细胞膜的毛细孔扩散。 主动转动胆汁中药比血中浓度高的则血液向胆汁中转运，主动转运。,影响因素,1. 胆汁流量 2. 分

14、子量大小，分子量300，胆汁排泄。 3. 种族差异 4. 肠肝循环指胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中转运基间又重新被吸收而返回门静脉的现象。,肠肝循环,唾液中排泄,向唾液转运依赖于脂溶性，pka和血浆蛋白结合率等因素。唾液中脂溶性非离子型药物的浓度和血浆中游离型药物浓度大致相同。,乳汁分泌,影响药物从乳汁分泌的因素 1） 药物与血浆蛋白结合 2）药物的脂溶性 3）血浆与乳汁的pH值 4）药物的分子大小,汗液,无机物及小分子化合物,肺的排泄,易挥发药物,第七章 药物相互作用,研究药物相互作用的意义,药物相互作用的几种类型,影响药物物理化学性质的相互作用 改变药物动力学过程的相互作用 改变药效动力学的相互作用,影响吸收过程的相互作用,1、改变胃肠道的pH 2、形成络合物或复合物 3、吸附作用 4、胃排空速率 5、改变肠蠕动 6、胃肠道的酶 7、肠道菌丛 8、其他因素,影响分布过程的药物相互作用,1、药物与血浆蛋白结合 2、药物与组织成分的结合,影响代谢过程的药物相互作用,1、酶促作用 2、酶抑作用 3、酶抑及酶促两项作用,酶促作用引起的药物相互作用,酶抑作用引起的相互作用,影响排泄过程的药物相互作用,1、改变尿液