布地奈德药学特性解析

1、布地奈德药学特性解析,F,O,HO,C = O,SCH2F,OCOC2H5,CH3,F,丙酸氟替卡松 (FP),布地奈德 (BUD),糠酸莫米他松 (MF),CL,O,HO,C = O,cl,O,CH3,C,O,CL,O,HO,C = O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,H,二丙酸倍氯米松 (BDP),O,HO,C = O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,几种吸入性糖皮质激素的化学结构,C21位 游离羟基,O,HO,C = O,CH2OH,O,O,H,C,H,C3H7,常见ICS药学特性比较,特性 莫米他松 BUD FP DEX,受体亲和力 高(18) 中 (9.4

2、) 高 (18) 1,气道滞留率 高 最高 高 低,水溶性(mg/L) 极低 (8h ND,Hgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003,ICS的起效速度,水溶性对ICS起效的影响,Engel T, et al (1991),A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1,ICS起效时间比较,布地奈德 3小时 丙酸氟替卡松 12小时 二丙酸倍氯米松 3天内 莫米他松 7小时,Reichmuth D Drugs Today 200

3、1; 37:300,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制基因组机制 (genomic mechanism) 胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, iGR 经典途径起效较慢，通过抑制炎症反应而持续改善症状 非经典机制非基因组机制 (non-genomic mechanism) 膜受体介导的特异性作用 (mGR),抑制钙离子通路，减少cAMP，引起气道血管收缩，减少细胞分泌，从而快速改善症状 非经典途径可在数分钟内快速起效,两种GR受体的比较,Powell, et al. 1999 Endocrine,与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的

4、非经典途径，能快速起效1 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3, 提示,加大剂量,有利于ICS通过非经典途径快速起效,ICS的作用强度,各种ICS的内在活性（Emax）相同，实际作用强度取决于：,与糖皮质激素受体的亲和力 靶组织的药物暴露量 肺沉积率 滞留时间,一个事实：,不同装置的不同微粒的输出量,0,10,20,30,40,50,60,设定剂量 %,细的微粒量(18h,T1/2=2.8h,布地奈德在体内不同部位的酯化差异,2,6,24,1,10,100,1000,10 000,Time (hours),气道粘膜浓度 (pmol/g),*,Petersen

5、 H, et al (2001),布地奈德 布地奈德酯 氟替卡松,个体测量值 *p0.001,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,影响ICS治疗作用和ADR的因素,治疗作用(局部) ADR(吸收) 激素受体亲合力(F) 激素受体亲合力(F) 肺部沉积率(B) 首过代谢率(F) 气道滞留率(B) 血浆半衰期(F),水 溶 性 清除率 表观分布 血浆 生物利用度 药物 (mg/ml) (L/h) 容积(L) 半衰期*(h) 口服 吸入 BDP/BMP 0.1 N N 0.1/6.5 30 BUD 14 84 183 2.8 11 28 氟替卡松 0.04 69 818 14.4 6个月对患儿HPA

6、A功能无明显影响,1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,血清皮质醇（nmol/L）,24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）,各组间 P=NS,各组间 P=NS,一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.710.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000g

7、/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250g）年龄为3.720.19岁、BUD500组（吸入BUD500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。,雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA)功能无明显影响1,雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响,一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ：400ug/d，布地奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(

8、n=24) ：布地奈德800ug/d+维生素D 500IU，对照组(n=24) ：孟鲁司特根据年龄5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。,雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标 :型胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响1,1.Stelmach I, et al. Inhaled corticosteroids may have a beneficial effect on bone metabolism in newly diagnosed asthmatic children. Pulmonary Pharmacology

9、111:736-42.,Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide,基于人群的研究 2,968名孕妇使用布地奈德未产生不良影响,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,发生率,100000,10000,1000,100,10,女孩,30,1,出生身长 (cm),35,40,45,50,25,20,65,55,60,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;

10、111:736-42.,怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长,数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿，其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德,50.8cm,50.2cm,100000,10000,1000,100,10,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,3630g,3500g,妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、围产儿死亡和先兆子痫等； 指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性，并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的一线治疗； 布地奈德是唯一被FDA批准的妊娠药物分级为B级的吸入性激素,Ensio Norjavaara,et al. J Al