CINV防治的现状

1、CINV防治的现状,张 力 M.D. Sun Yat-Sen University Cancer Center,2,主要内容,CINV治疗的进展 常见化疗方案CINV的发生率 CINV的发病机理 CINV防治的临床数据-HEC、MEC 国内外肿瘤患者止吐药应用指南及治疗推荐 临床医生预期 vs. 患者实际经历 止吐指南的依从性 讨论：如何提高CINV的控制率,参与呕吐的神经递质1,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.,3,止吐药物的研发历史,5-HT3=5羟色胺受体类型3; NK1=神经激肽 1.,吩噻嗪类 (多巴胺),

2、地塞米松 大剂量胃复安 联合疗法 预测变量确定,首个5-HT3受体拮抗剂 进一步了解延迟性呕吐 地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法,首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂),1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,4,阿瑞匹坦,CINV治疗的进展-阿瑞匹坦,5,1978,5-天无呕吐:,1998,无有效止吐药 5-HT3 + 地塞米松 5-HT3 +地塞米松+ 阿瑞匹坦,2008,1.Hesketh Support Care Cancer 2011, 2. Di Renzo Support Care Cancer 2010, 3.Gralla ESMO 2009, 4.Wa

3、rr J Clin Oncol 2005, 5.Warr Eur J Cancer 2005,在以顺铂为基础的化疗和“AC” (蒽环类+ 环磷酰胺)中，添加阿瑞匹坦均可使总体止吐疗效再提高 20%,常见高度致吐化疗方案中CINV的发生率,NV=恶心 和 呕吐.,1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196

4、203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440,6,常见中度致吐化疗方案中CINV的发生率,NV=恶心和呕吐; FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂; FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。 .,1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. T

5、ournigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.,7,CINV的机理及主要的神经递质,CINV主要由5-HT3和P物质介导1,2 条关键路径，2种关键神经递质,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39:10741080. Illustration by Kirk Moldoff.,9,NK-1受体拮抗剂 （阿瑞匹坦）,5-HT3受体拮抗剂,CINV:各时间段不同神经递质的参与1,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.,0,8,12,

6、24,120,顺铂给药后时间（小时）,10,2种关键的神经递质: 作用时相互不关联,11,a 基于高剂量顺铂 (120 mg/m2)给药后的时相和呕吐严重程度的曲线. Tavorath R, Hesketh PJ. Drugs. 1996;52(5):639648. Reprinted with Permission from Martin et al. Oncology 1996; 53(suppl 1): 26-31.,顺铂为双峰曲线,经允许转自Tavorath R, Hesketh PJ. Drugs. 1996;52(5):639648.,急性期,延迟期,最强,最弱,呕吐强度,0,1,

7、2,3,4,5,时间(天),5-HT3 41:1278-1285.,HEC临床数据,14,顺铂化疗患者中阿瑞匹坦试验设计 (HEC 研究)1,随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验 实体瘤患者 (例如， 呼吸系统、泌尿生殖与消化系统)，未接受过顺铂,接受包括顺铂 70 mg/m2化疗方案的所有患者 (n=1,099),阿瑞匹坦方案(n=547) (阿瑞匹坦+5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇),阳性对照方案(n=552) (5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇),1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,15,有效性：第一疗程的完全缓

8、解a (HEC研究)1,=20% (P0.001),a 无呕吐，且未使用救助药物。 1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,16,MEC临床数据,阿瑞匹坦预防乳腺癌患者在中度致吐性化疗后出现化疗所致恶心和呕吐的有效性与耐受性,Warr DG, Hesketh PJ, Gralla R, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822-2830.,NCCN及ASCO止吐指南中，已把AC方案的致吐性列为HEC,17,AC化疗患者中的临床试验 (MEC研究)1,随机、平行、多中心、双盲研究 目的：评价阿瑞匹坦在经AC化

9、疗的女性乳腺癌中的有效性和耐受性。,AC=蒽环类抗生素 + 环磷酰胺; MEC=中度致吐性化疗. 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,所有患者均接受包括单用环磷酰胺或与多柔比星或表柔比星联用的化疗方案 (n=866),阿瑞匹坦方案(n=438) (阿瑞匹坦+5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇),阳性对照方案(n=428) (5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇),18,有效性：第1疗程完全缓解 1,=9% (P=0.015),MEC=中度致吐性化疗. 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:2

10、8222830.,=7% (P=0.034),完全缓解(无呕吐，未使用3救助药物),=6% (P=0.064),19,MEC临床数据,帕洛诺司琼联合1天地塞米松对比3天地塞米松预防中度致吐性化疗方案所致恶心和呕吐： 1项随机、多中心、期临床研究,Celio L, Frustaci S, Denaro A, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225.,20,中度致吐性化疗患者中的临床试验 (MEC研究)1,III期、随机、开放、平行、阳性对照、多中心、非劣效性研究 目的：评价帕洛诺司琼+地塞米松（化疗前d1给药）预防急性和延迟性CINV的疗效,1

11、. Celio L, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225.,所有患者在化疗前d1均接受帕洛诺司琼+地塞米松治疗 (n=332),帕洛诺司琼+d1地塞米松方案(n=166),帕洛诺司琼+d13地塞米松(n=166),21,有效性：完全缓解 1,=4% (P未检验),MEC=中度致吐性化疗. 1. Celio L, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225.,=4% (P=0.262),无论在急性期还是在延迟期，两组方案的完全缓解率(无呕吐，未使用救助药物)均无显著差异,=9% (P=0.11

12、6),22,结论 1,1. Celio L, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225.,常规MEC方案化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方案治疗可有效预防急性和延迟性CINV，其有效性不逊于帕洛诺司琼（化疗前第1天给药）+地塞米松（化疗前第13给药）方案。 计划外的亚组分析显示，非AC化疗患者（占整个研究人群的65%）化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方案治疗也可有效预防急性和延迟性CINV。,肿瘤患者止吐药应用指南,24,国内外肿瘤患者止吐药应用指南,中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南 2011 年美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤患者止吐药应

13、用指南 2012 年国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤患者止吐药应用指南 2011年癌症支持治疗多国协会/欧洲医学肿瘤学会（MASCC/ESMO）止吐指南 肿瘤护理学会（ONS）止吐指南,25,基于化疗方案致吐风险的止吐预防给药建议,1. National Comprehensive Cancer Network, v.1 2012. 2. Ethan B, et al. 2011 ASCO. 3. Roila F, et al. Ann of Oncology 2010;21(suppl 5):v232-v245. 4. ShiYin YU, et al. Prevention 100(10)

14、: 2261-2268.,高致吐性化疗方案,中致吐性化疗方案,28,亚洲患者的CINV的预期与现实,台湾中度致吐方案（MEC）预期与现实,Liau CT, et al. Support Care Cancer. 2005 May;13(5):277-86.,29,Majem M, et al. Support Care Cancer (2011) 19:19831990.,患者百分数,引入NK1受体拮抗剂后 预期与现实：高致吐化疗方案(HEC-顺铂),阿瑞匹坦能较好控制HEC-顺铂方案的CINV，而医生总体上能准确感知到这种控制能力，但医生对恶心呕吐控制率的预期仍略低于现实,指南依从性,31,

15、恶心呕吐防治指南的临床依从性,临床上对于止吐指南的依从性低，存在不规范用药的情况（滥用、误用、少用） 原因： 对可治愈的肿瘤患者，与积极进行支持性治疗相比，医生更倾向于进行积极的抗肿瘤治疗。 与关注支持性治疗指南相比，医生更喜欢关注肿瘤治疗指南。 医生更倾向于遵守更有效的治疗指南。 其他：对药物了解少，缺乏信心 遵守指南的恶心呕吐预防方法明显提高CINV的控制率,32,Pan European Emesis Registry (PEER) 泛欧洲呕吐注册研究,主要目的： 比较在第一个疗程中因使用高度或中度止吐化疗方案（HEC或MEC）而接受与CINV预防指南相同的治疗（GCCP，Guideli

16、ne Consistent CINV Prophylaxis ）的患者与接受与CINV预防指南不同的治疗（GICP，Guideline Inconsistent CINV Prophylaxis ）的患者在化疗后头120个小时内完全缓解（CR=无呕吐及未使用不久治疗）的比例。,Aapro M., et al. Ann Oncol (2012) doi: 10.1093/annonc/mds021 First published online: March 6, 2012,33,基于MASCC指南的GCCP分类,Aapro M., et al. Ann Oncol (2012) doi: 10.

17、1093/annonc/mds021 First published online: March 6, 2012,1,急性期给予帕洛司琼同样被认为可控制延迟期恶心呕吐,34,GCCP的使用率，第一疗程(N=991),Aapro M., et al. Ann Oncol (2012) doi: 10.1093/annonc/mds021 First published online: March 6, 2012,女性,合计,各组的GCCP依从性差异很大，HEC的不依从率较高，MEC的依从率较高； HEC和MEC在急性期依从率较高，女性在延迟期依从率较高,35,Aapro M., et al. A

18、nn Oncol (2012) doi: 10.1093/annonc/mds021 First published online: March 6, 2012,女性,合计,整个疗程中的完全缓解率，第一疗程,完全缓解：无呕吐，且无挽救治疗用药,GCCP组的完全缓解率比GICP组高近10%，按MASCC定义，判定有临床意义,36,遵守指南的恶心呕吐预防方法明显降低当地患者HEC和MEC治疗中出现CINV的比例 - 完全缓解中改善了10%是有临床意义的，并且对CINV终点持续有益,Aapro M., et al. Ann Oncol (2012) doi: 10.1093/annonc/mds021 First published online: March 6, 2012,结论,37,如何提高CINV的控制率,教育的重要性： 准确预估CINV的发生率； 准确辨别呕吐（包含化疗方案致吐级别和呕吐的严重程度）的级别 CINV的发病机制 止吐药物的作用机制 恶心呕吐防治指南的重要性： 制定符合临床实际情况且有临床证据支持的指南； 提高指南的影响力； 研发