型糖尿病的口服药物治疗

1、2型糖尿病的口服药物治疗,内 容,糖尿病理想的口服药物,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:早相胰岛素分泌不足,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,2型糖尿病胰岛素的脉冲分泌受损,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,中国糖代谢异常以餐后高血糖为主,单纯空腹高血糖,餐后高血糖合并空腹高血糖,单纯餐后高血糖,J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.,2002年2

2、004年间随访2666例年龄在2094岁的上海市居民,欧洲/中国心脏调查： 仅查FPG糖尿病的漏诊率较高,人群比例 (%),人群比例 (%),欧洲心脏调查 漏诊2/3,中国心脏调查 漏诊80,餐后血糖达标有助于提高总体血糖达标率,HbA1c达标（7.0%）,Diabetes Research and Clinical Practice2007;77:280,餐后血糖与心血管危险关系更为密切,Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594.,(n=6,817),空腹血糖 (mmol/L) 经2小时血糖校正,2小时血糖(mmol/L) 经空腹血糖校正,0

3、,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,全因死亡,心血管死亡,6.1,6.16.9,7.0,7.8,7.811.0,11.1,p=0.81,p=0.83,p0.001,p0.001,多变量风险率,DECODA研究,针对餐后血糖的药物可以减少血管事件,尽管降低HbA1c水平与格列本脲类似，瑞格列奈应用12个月可以减少IMT, 而且可以降低IL-6及CRP水平,Esposito K, et al. Circulation 2004; 110:214-219.,内 容,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控

4、制标准 一年后，这部分中多半的病人必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意 这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,口服治疗糖尿病药物分类,促泌剂 磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 非促泌剂 双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮,Kobayashi M. Diabetes Obes Meta

5、b 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂的作用机制,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,常用磺脲类药物的临床特点,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应

6、为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效 开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍14mmol/L 继发性失效 开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈 那格列奈

7、,胰岛素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,瑞格列奈的药代动力学,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 4-6小时被清除 8经肾排出,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页,瑞格列奈改善早相分泌缺陷,瑞格列奈疗效,1 Sheehan MT.et al. Clinical Medicine 7(5):319-335,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制

8、剂,曲格列酮,瑞格列奈疗效与其他药物比较,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),胰岛素促泌剂的代谢途径,Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,瑞格列奈 - 肾功能不全时可安全使用,92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积 FDA,SFDA,EMEA去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药,肝功能不全患者瑞格列奈可用,现在尚无研究显示使用诺和龙对转氨酶有影响

9、 对于中重度肝功能慢性肝病导致中重度肝损害（ChildPugh分级B或C11分，咖啡因清除率0.8ml/min/kg和肝硬化）不全的患者： 诺和龙Cmax 升高, Tmax 变化不显著 药效学及安全性与正常人无显著差异 当转氨酶超过正常值2.5倍以上，有明显黄疸或胆红素升高的患者建议不要使用诺和龙,Re: J Clin Pharm 2000; 67 (1): 7-15,0,* 瑞格列奈 vs 磺 脲 类 p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞格列奈,格列苯脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类 联合用药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈的低血糖发生率低,瑞格列奈具有良好的

10、剂量依赖性,Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1),口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:199

11、4,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人 缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率 6.5%* 饮食锻炼+ OHA联合治疗,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼+ OHA联合 / 胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼+单一OHA,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5% 的标准*,* 空腹

12、/餐前血浆葡萄糖 31,糖化血红蛋白变化(%),二甲双胍,0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4 -1.6,诺和龙,二甲双胍诺和龙,0.33,0.38,1.41,肥胖T2DM患者应用“诺和龙+二甲双胍” 疗效及不良反应,单用诺和龙与二甲双胍疗效相当 联用具有良好的协同作用 联用降低胃肠道不良反应发生率,胃肠道不良反应发生率(%),29.6,18.5,0,10,20,30,40,二甲双胍,二甲双胍+诺和龙,二甲双胍组 瑞格列奈组 二甲双胍+瑞格列奈组,10 9 8 7 6,糖化血红蛋白(%),基线,剂量维持阶段起点,一个月后,三个月后,7%,10 9 8 7 6,基

13、线,剂量维持阶段起点,一个月后,三个月后,12 10 8 6,空腹血糖 (mmol/L),Robert Moses et al.diabetes care 1999;22.119-124,“诺和龙+二甲双胍”可在二甲双胍单用的 基础上提高胰岛素敏感性35%,胰岛素敏感性 (ISI),Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,安慰剂+二甲双胍 瑞格列奈+二甲双胍,P=0.033,3.2,1.6,0,ISI, mg Kg-1 body weight Min-1 .1,联合治疗组瑞格列奈或罗格列酮的 最终日剂

14、量的中位数仅为单药治疗组的一半,平均空腹血糖,平均HbA1c(%),“诺和龙+罗格列酮” 控制血糖更迅速、持久,P.Raskin,etal.Diabetic Medicine 2004, 21: 329-335.,*,*,*,*,15 14 13 12 11 10 9,-5,0,5,10,15,20,25,周,罗格列酮 瑞格列奈/罗格列酮,治疗过程中的平均FPG值,10 9 8 7,-5,0,5,10,15,20,25,周,*,*,*,*,治疗过程中的平均HbA1c值,罗格列酮 瑞格列奈/罗格列酮,* P 0.05,诺和龙+吡格列酮,诺和龙+ 吡格列酮：降糖更迅速，更持久,L. Jovanovic et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2004; 63: 127134.,平均HbA1c(%),平均FPG(mg/dL),瑞格列奈 吡格列酮 瑞格列奈/罗格列酮,10 9 8 7,-5,0,5,1