抗生素药理学

1、抗生素药理学,卢先雷,什么是抗生素？,抗生素（antibiotics）是由生物体合成的天然小分子物质及其衍生物组成的一大类具有能抑制或杀灭微生物能力的化合物 与人工合成抗菌化合物共同组成抗菌药物（antimicrobial） 习惯称谓：抗生素=抗菌药物 作用：感染性疾病的治疗,定义,抗生素的分类,按功能和作用范围： 抗细菌药物 抗结核菌药物 抗病毒药物 抗真菌药物 抗寄生虫药物（与抗菌素有交叉）,分类,按化学结果分： -内酰胺类 喹诺酮类 磺胺类 氨基糖苷类 硝基呋喃类 糖肽类 林可胺类 大环内酯类,链阳霉素类 四环素类 苯基丙醇类 利福霉素类 恶唑烷酮类 磷霉素 甘氨酰环素 脂肽类,分类,M

2、100-S22_2012 174.pdf,青霉素类 一代头孢 二代头孢 三代头孢 四代头孢,头霉菌素类 -内酰胺/酶抑制剂类 单酰胺环类 碳青霉烯类,分类,-内酰胺类及常用代表药,M100-S22_2012 175.pdf,非-内酰胺类分类及常用代表药,分类,青霉素类基本化学结构与药理,药理：与青霉素结合蛋白PBP结合，干扰转肽作用，阻断肽聚糖交链的形成，破坏细菌细胞壁的完整性，使细菌在胞内强大的渗透压下发生破裂，菌体死亡。,细胞壁,-内酰胺酶的作用机理：水解内酰胺环，生成青霉酸，导致失效,在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心结合，保护药物分子中的-内酰胺环,细

3、胞壁,头孢菌素化学结构与药理,抗菌原理与青霉素相同，但对酸稳定，经过改进可大大提高药效性能： （）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。 （）7-氢原子。以甲氧基取代可以增加 -内酰胺环的稳定性。如，头霉菌素类 （）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 （）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。,细胞壁,碳青霉烯类 化学结构与药理,抗菌机理与青霉素相同，对普通丝氨酸-内酰胺酶非常稳定，抗菌谱宽泛。但在体内易受肾脱氢肽酶（PHD-1酶）的降解，故需与该酶的抑制剂西司他丁(Cilastatin)合用,细胞壁,单酰胺环类化学结构与药理,抗菌机理与青霉素相同，稳定

4、耐酶，但该类药物只能用于G-杆菌，对G+细菌无效,细胞壁,-内酰胺酶抑制剂化学结构和药理,仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的 -内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效,细胞壁,糖肽类化学结构与药理,与细胞壁肽聚糖前体甘氨酸五肽结合形成复合物，使肽聚糖无法形成侧链，从而阻碍细胞壁合成,细胞壁,磷霉素化学结构与药理,化学结构与磷酸烯醇丙酮酸盐相似，故可竞争同一转移酶，阻断N-乙酰胞壁酸MNAc这一肽聚糖前体的合成，使细菌细胞壁的合成受到阻抑而导致死亡,细胞壁,胞浆内,胞浆膜,胞浆外,N-乙酰葡萄 糖胺（GNAc）,MNAc-Ala-Glu- -Lys-Ala

5、-Ala,MNAc-Ala-Glu-Lys,(D-Ala-)5,D-A la 消旋酶,二肽 合成酶,磷酸烯醇丙酮酸,乙酰基 转移酶,GNAc -MNAc- -Ala-Glu-Lys-(Gly-)5 -Ala-Ala（肽聚糖单体）,二糖十肽 脂载体复合物,酶系统,肽聚糖,侧链在PBP 转肽作用下 进行交联连接,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,多粘菌素,-内酰胺类,细胞壁,N-乙酰 胞壁酸（MNAc）,萜醇（Bcp） 脂载体,(Gly-)5,-G-M-G-M- (多糖链骨架),氟喹诺酮类化学结构与药理,氟喹诺酮类药与细菌DNA旋转酶（拓扑异构酶）A亚单位结合，阻止细菌DNA解旋，干扰转录复制和重组，导

6、致DNA合成障碍而使细菌死亡,染色体,氟喹诺酮类作用机制,图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物分子，A、B为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开。而由于药物分子的嵌入，并与A亚单位结合，阻碍DNA双链的解旋和并使已解旋的部分难以封口，难以恢复螺旋结构。,喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图,染色体,利福霉素类化学结构与药理,与依赖DNA的RNA多聚酶的b 亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。,rifampicin,转录途径,氨基糖苷类化学结构与药理,1.抑制核糖体70S始动复合物

7、的形成 2.选择性地与核糖体30S小亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译 3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放 4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻,蛋白合成,大环内酯内化学结构与药理,不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，阻碍蛋白质合成 14元阻断肽酰基t-RNA移位 16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离,蛋白合成,林可胺类化学结构与药理,药理作用与大环内酯类相近，具有交叉耐药性，例如MLSb现象。,蛋白合成,Quinupristin-dalfopristin 化学结构与药理,阻断肽链的延长 作用于核糖体 5 0亚基的

8、不同部位，占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位,使位肽酰基 错位导致密码误读 妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触,蛋白合成,四环素化学结构与药理,阻断肽链的延长 与核糖体30s小亚基结合占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位, 导致密码误读 妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触,蛋白合成,甘氨酰环素化学结构与药理,与核糖体30s小亚基牢固结合,占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位, 导致密码误读 由于该药与参与四环素耐药的efflux pump亲和力低,但与30s多部位高亲和力,故对于因泵出、位点修饰和空间阻挡导致的耐药机制对该抗生素无效,蛋白合成,tigecycline,氯霉素化学结构与药理

9、,阻断肽链的延长 与核糖体50s大亚基结合，占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位, 导致密码误读 妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触,蛋白合成,linezolid 化学结构与药理,选择性结合于50S亚基，作用于翻译的起始阶段，干扰包括mRNA、30S亚基及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌的蛋白合成,蛋白合成,原核生物核蛋白体循环,核蛋白体结构：30s小亚基+50s大亚基=70s核糖体（核蛋白体） 30s小亚基是mRNA的结合位置 50s大亚基是氨基酰-tRNA的结合位置 受位（A位） 给位（P位） mRNA具有密码子，tRNA上具有反密码子，通过碱基互补

10、配对原则结合在一起 原核生物起始tRNA是甲酰蛋氨酸-tRNA（fMet-tRNAfMet），能识别AUG起始密码,各种作用因子 起始因子IF：具有促进甲酰蛋氨酸-tRNA与30s小亚基结合的作用；辅助mRNA与小亚基结合；促进失活核蛋白体释放30s小亚基；阻止未结合mRNA的小亚基与大亚基的结合 延长因子EF：形成ET-GTP-氨酰tRNA三元复合物，辅助其进入A位；水解GTP释放能量，辅助移位；催化ET-GDP生成ET-GTP 终止/释放因子RF：识别终止密码子，终止合成，释放肽链,核蛋白体循环,起始：IF与30s小亚基结合再与mRNA结合甲酰蛋氨酸tRNA结合到起始位P位IF催化30s小

11、亚基与50s大亚基结合生成70s大亚基肽链合成启动 延长： 进位，ET-GTP-氨酰tRNA三元复合物进入A位GTP水解释放能量tRNA脱落转肽，在肽酰转移酶催化下P位氨基酸连接到A位氨基酸末端形成肽键移位，在EF催化下，mRNA相对于核蛋白体移位一个密码子距离，原本A位上的肽酰tRNA进入P位，第三个密码子进入A位。下一个氨基酰tRNA进入A位肽链延长 终止：当终止密码子进入A位时，无法结合任何氨基酰tRNA，此时RF识别并占据A位催化转肽酶转变成水解酶，切断P位上的肽链mRNA与核蛋白体分离，核蛋白体失活在IF作用下，失活核蛋白体解离成大小亚基,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯

12、霉素类,林可胺类,氨基苷类,氨基苷类,Quinupristin-dalfopristin,Quinupristin-dalfopristin,linezolid,tigecycline,粘肽类化学结构与药理,药物带阳电游离氨基与G-杆菌膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增加，胞内物质外漏 影响核质和核糖体功能 特点： 窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药 不易产生耐药性 具有很大的肾毒性和神经毒性,多机制,硝基呋喃类化学结构与药理,多途径抗菌作用 在细菌细胞内硝基还原酶的作用下，生成高活性的亲电子中间体，能非特异性地攻击细菌核糖体，导致蛋白合成完全中断 阻断细菌与代谢相关的可诱导性酶

13、的合成，干扰细菌代谢,Nitrofurantoin,Nitrofurans,多机制,磺胺类化学结构与药理,抑制细菌叶酸合成,从阻断核酸合成中的一碳转移作用,使细菌DNA合成受阻 属于缓慢抑菌剂,叶酸途径,微生物与抗生素,抗生素能抑制或杀灭特定种类微生物 抗生素具有固定的抗菌谱,只能对某些微生物有作用 需要达到一定浓度,并持续作用一段时间才能起效 能使细菌产生相应的获得性耐药,相互关系,什么是敏感、中介和耐药?,敏感：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大高于细菌MIC时，使用常规计量即可达到抑制或杀灭病原菌的效果，我们称这种状态为敏感 耐药：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大低于细菌MIC，即使提

14、高计量仍不能抑制或杀灭病原菌时，我们称这种状态为耐药,基本概念,中介： 定义1：当一种抗生素在人体内的安全浓度略高于细菌MIC时，需要提高剂量才可达到抑制或杀灭病原菌的效果 定义2：常规剂量给药，在某些生理性浓缩部位即可达到细菌MIC以上时 我们称这两种状态为中介,基本概念,抗菌药物的PK-PD参数,抗菌药物的药理参数,PK-PD：药代动力学与药效动力学 PharmacoKinetic-PharmacoDynamic MIC： 最低抑菌浓度 MBC： 最低杀菌浓度 MPC：防耐药突变浓度 LDm： 最高致死量 T1/2： 半衰期 TMIC：有效作用时间 PAE： 抗生素后效应,基本概念,Cma

15、x：药峰浓度 tmax： 药峰时间 Vd：表观分布容积 AUC： 药时曲线下面积 AUC0-24/MIC:或者简称AUC24/MIC、AUC/MIC F： 生物利用度 PPBA：血浆蛋白结合率,主要药理参数的临床意义,MIC越低则说明细菌对这种抗生素越敏感，疗效就越好 当MBC与MIC非常接近时，抗生素属于杀菌剂，治疗效果快速而稳定 当MBC高于MIC较多时，抗生素属于抑菌剂，不适合治疗急性感染或重症感染 通常情况下，快速抑菌剂与杀菌剂不能联合应用,基本概念,当抗生素的有效血药浓度与LDm非常接近时，我们不能采用提高浓度的办法来提高疗效； 在治疗过程中需要对患者实施适时血药浓度监测，避免中毒,

16、基本概念,半衰期长的抗生素属于长效抗生素，给药频率可减小；并应注意蓄积中毒的出现 半衰期短的抗生素属于短效抗生素，需要采用代谢抑制剂减慢代谢提高疗效，或者需要增加给药频率才能达到预期疗效,基本概念,有效作用时间(TMIC)是抗生素在人体内维持MIC以上浓度的时间，用于确定时间依赖性抗生素给药频率的参数 当提高给药频率，使血药浓度高于MIC时可使一些原本耐药的抗生素治疗获得成功,基本概念,时间,MIC,Cmax/MIC,TMIC,Cmax,AUC0-24/MIC：24小时药时曲线下面积与细菌MIC的比值。 用于确定浓度依赖性抗生素疗效的参数 含义：药时曲线下面积越大，MIC越小则疗效越好,基本概

17、念,MIC,t,0,24,AUC0-24/MIC,AUC0-24,抗生素后效应PAE，是指细菌暴露于抗生素环境中一段时间后，此时即使完全去除抗生素，细菌也不能马上恢复繁殖，需要一段时间才能恢复的现象 PAE对于降低具有该效应抗生素的使用频率，减少药物毒副作用，节约开支具有重要意义 PAE与细菌获得性耐药的产生有关,基本概念,MPC：防耐药突变浓度。通常认为位于MIC与MBC之间的抗生素药物浓度为诱导突变窗口浓度，在该浓度内的细菌发生耐药突变的几率最高，最容易发生抗生素选择性耐药。能引起高突变率的最高浓度，成为MPC。当提高治疗浓度至MPC以上时，突变率显著降低。,基本概念,PK-PD参数是描述

18、药物在人体内吸收利用，分布，代谢和清除过程的药理学参数 根据给药后的某段时间内，不同药物在人体内不同部位，不同组织中分布浓度的公式的计算，我们可以得出该药物用于治疗该部位感染的初始给药量和所需给药频率及给药途径,基本概念,抗菌药物的PK-PD分类,抗菌药的药效动力学分类,PK-PD分类,抗菌药的药效动力学分类,PK-PD分类,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺

19、类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和t1/2,主要参数 TMIC,PAE，t1/2,浓度依赖性,PK-PD分类,药代动力学与药效动力学(PK/PD),根据PK/PD ，抗生素可分为： 剂量依赖性 时间依赖性 喹诺酮类临床疗效主要取决于: Cmax/MIC：8-10 AUC24/MIC(AUIC)：100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*) ，30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*) 头孢类临床疗效主要取决于: TMIC：药物浓度超过MIC

20、的时间,时间,浓度,Cmax,MIC,Cmax/MIC,TMIC,PK-PD分类,PK-PD分类,对于时间依赖性和 浓度依赖性的理解,时间依赖性：该类抗生素作用的位点（酶类）具有饱和性，当抗生素浓度达到MIC以上时位点即饱和，即使提高浓度，疗效也不会继续增加。作用效果随着时间的延长呈现累积效应 浓度依赖性：该类抗生素作用位点（酶或者细菌细胞的基本功能结构）不具有饱和性，即使短时间内占据所有位点，细菌也会在随后的代谢中产生新的位点。剩余抗生素越多，占据新位点就越多，对细菌代谢的阻断能力就越强。也就是抗菌效应总是与抗生素在体内的浓度高低相关,浓度依赖性抗菌药 氨基糖苷类的给药方案,根据药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标，保证使Cmax/MIC812，所以应选择1次/d给药方案，以使峰浓度尽可能提高，从而增加疗效和减少适应性耐药 氨基糖苷的耳毒性、肾毒性分别与肾组织和内耳积累量成正比