有机合成实验方案设计

1、有机合成实验方案设计,孙汉洲教授,2012.10,有机合成实验方案设计,一、设计前的准备工作,1 确定合成路线 根据目标分子，通过查阅文献和所学知识，先行确定一条主攻路线（这一路线通常是你综合起来最容易实现的方案）。,一、设计前的准备工作,例一 5-羟甲基噻唑的合成 查文献以2-氯-5-氯甲基噻唑为原料合成有两种方法,一、设计前的准备工作,三种开发工艺：,一、设计前的准备工作,例二 苯乙酸的合成 路线一： 路线二： 路线三：,Company Logo,一、设计前的准备工作,2 查阅化合物的理化性质 包括溶剂、催化剂和各反应物等在内的所有化合物。根据各物质的理化性质，从知识层面上确定实验中的注意

2、事项，特别是防火、防毒和防爆等方面的注意事项。,Company Logo,一、设计前的准备工作,例一 例二 氢化反应 例三 2-氯-5-氯甲基噻唑 例四 氰化钠的反应 例五 乙醚 例六 金属钠,Company Logo,一、设计前的准备工作,3 理解每一步反应 从知识层面上理解主反应，包括反应机理、影响因素和各种副反应，清楚如何从反应条件上控制副反应的发生。,Company Logo,一、设计前的准备工作,例一 N-甲基苯胺和N，N-二甲基苯胺,Company Logo,一、设计前的准备工作,主要产物为N，N-二甲基苯胺,Company Logo,一、设计前的准备工作,主产物为N-甲基苯胺的控

3、制： 从工艺条件：温度、物料比等控制，在转化率最高点的90%处终止,Company Logo,一、设计前的准备工作,例二 N-亚环戊基苄胺的制备 现象：随反应时间延长，主产物先增多后减少，副产物 峰面积越来越大。 逆反应： 缩合反应：,Company Logo,二、确定实验的基本方法,1 确定研究剂量水平 根据合成工作的性质，通常分为理论研究、应用研究的探索反应和应用研究。 理论研究和应用研究的探索反应通常在微量和半微量级别上进行，主反应物的用量为0.1 g2 g水平。反应在5 mL50 mL的反应瓶中进行，甚至有痕量反应，在试管、封管中进行。 理论研究通常用柱层析或薄层层析来分离纯化和计算收

4、率。,Company Logo,二、确定实验的基本方法,1 确定研究剂量水平 应用研究通常在常量级别上进行，主反应物的用量为1g20g。要研究生产工艺，用量通常较大，便于实验室放大和计算收率或产率，反应在50 mL500 mL的反应瓶中进行。常用重结晶、蒸馏、减压蒸馏、柱层析等来纯化产品。,Company Logo,二、确定实验的基本方法,1 确定研究剂量水平 实验记录 C=2.5 具体实验步骤： 现象：,Company Logo,二、确定实验的基本方法,2 确定反应溶剂 根据理化性质和工艺特点确定较适宜的溶剂。通常以能够溶解各反应物和产物为最佳，此时为均相反应；也可以是产物以固体析出，能促进

5、反应的进行。 但是，很多时候的反应物是有机物和无机物，难以找到能够既能溶解有机物又能溶解无机物的溶剂，只能进行非均相反应。此时溶剂的功能更多表现在散热功能上，用以控制反应温度，通常根据反应温度来选择相应的溶剂。,Company Logo,二、确定实验的基本方法,2 确定反应溶剂 C:Documents and SettingsAdministrator桌面有机合成实验方案设计主要溶剂的沸点和毒性.doc,Company Logo,二、确定实验的基本方法,例一 加入乙醇后的变化，说明溶剂的重要性。,Company Logo,二、确定实验的基本方法,例二 二醇的一溴代 n=6-7 60-90石油醚

6、 60 48h n=8 正己烷 70 36h n=9-10 正庚烷 90 72h 溶剂的作用：对反应时间和温度的影响，同时对副反应的控制。,Company Logo,二、确定实验的基本方法,例三 酮的还原 采用含水5%的甲醇代替甲醇，产率由81%提高到92% 为什么？,Company Logo,二、确定实验的基本方法,3 催化剂选择与确定 催化剂（同类别）的选择考虑创新点，特别在应用研究中，选择催化剂，使工艺操作简便、清洁生产是主要的创新点 阳离子交换树脂作催化剂 磺酸树脂作催化剂,Company Logo,二、确定实验的基本方法,4 研究中的摩尔浓度 理论研究中特别重视反应浓度： 摩尔浓度：

7、0.01、0.1、 0.5、 1、 2 无溶剂合成 应用研究中要同时表达浓度和溶剂比 摩尔浓度：0.01、0.1、 0.5、 1、 2 无溶剂合成 原料与溶剂（g/mL ）: 1:41:20 ，表达的是生产效率。,Company Logo,三、理论研究中因素变化,类似底物改变，表达反应应用范围 不同底物反应条件变化 改变加料次序，探讨反应机理 反应中的动力学与热力学研究v、A、Ea等,Company Logo,四、应用研究的工艺优化,催化剂（同类别）的选择考虑创新点 催化剂用量 各物料比确定 反应温度 反应时间 反应浓度 破坏性试验,Company Logo,五、过程监控与质量控制,有机合成反

8、应需要进行过程监控，来表达反应的进程：是否反应，反应程度，副反应信息等 工艺研究还需要提供质量控制方法。 通常有三种监控方法：TCL板、GC和GC-MS、LC和LC-MS。,Company Logo,五、过程监控与质量控制,1 TCL板 本方法的优点：快速、反应液不要求特别处理。 本方法的缺点：给出的信息太少。 此方法在理论研究中其优点表现明显，但在工艺研究中不常用，展开剂要预先配制。 C:Documents and SettingsAdministrator桌面有机合成实验方案设计各种显色剂及其配制方法.doc,Company Logo,五、过程监控与质量控制,2 GC与GC-MS 优点：给

9、出信息多，能确定反应时间，准确表达反应。 缺点：取样繁琐，反应液要求处理到无酸和无碱，分析时间较长。 用于工艺研究中，生产中反应控制。 GC条件设计：改变程序升温条件。,Company Logo,五、过程监控与质量控制,C:Documents and SettingsAdministrator桌面有机合成实验方案设计2011-5-22假紫罗兰酮.doc,Company Logo,五、过程监控与质量控制,3 LC与LC-MS 优点：给出信息多，能确定反应时间，准确表达反应。 缺点：分析时间较长。 用于工艺研究中，生产中反应控制。 与GC相比，为大分子、易分解分子。 LC条件设计：改变流动相的比例

10、。,Company Logo,五、过程监控与质量控制,Company Logo,六、后处理方法,1 反应的淬灭 当反应达到一定得程度后，要终止反应成为反应的淬灭。有的反应降温即可停止反应，有的反应（特别是低温反应），则需分离催化剂，可加水或特别的某种物质来停止反应。 常用淬灭反应方法：降低温度（回流或加热反应）；饱和NH4Cl；饱和NaHCO3；稀HCl；分离催化剂；稀NaOH ；水；自由基淬灭剂等。,Company Logo,六、后处理方法,2 萃取与洗涤 反应淬灭后，要进行的初步的纯化工作是萃取与洗涤。除去反应体系中的酸、碱，以便进行后续的纯化工作。 最为常用的五种萃取剂: 乙酸乙酯；乙醚（理论研究）；二氯甲烷；正丁醇；甲苯。,Company Logo,六、后处理方法,2 萃取与洗涤 注意几点：萃取3次，用量为被萃取液体积的1/3，饱和食盐水反洗有机层，用量为有机层体积的1/3