氢化可松生产工艺new

1、1、氢化可的松的生产工艺、概述合成途径及其选择生产工艺原理和工艺原辅助材料的制造、综合利用和污染物管理，2、氢化可的松化学名称11，17，21-三羟基妊娠，根据结构特征属于5-妊娠类固醇。a，B. C，d的四环稠环戊糖和多苏菲的四环基本骨骼，氢化松(9-1)的定位规则，环上的C8，C9，C10，C11，C13，C14，C17是手性碳，3、理化性质为：氢化可的松为白色或几乎白色结晶粉末，没有气味，初尝，后持续苦味，光渐变质量。熔点212 222 在熔化时同时分解，不溶于水，几乎不溶于醚，略溶于氯仿，溶于乙醇(1:40)和丙酮(1-3360 80)。该产品用无水乙醇溶解，用每毫升10毫克溶液定量稀

2、释，其比例为160169o。4，主要药理作用：可影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、休克和抗过敏作用。临床用途主要用于肾上腺皮质功能不足、自身免疫疾病(如肾病慢性肾炎、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎)、过敏性疾病(如支气管哮喘、药物皮炎)、急性白血病、眼炎和霍奇金病，以及由特定严重感染引起的高烧综合治疗。副作用：慎重使用充血性心力衰竭、糖尿病等患者；严重高血压，精神病，消化溃疡，骨质疏松症的禁忌。充当天然皮质激素的氢化可的松，疗效准确，在临床上发挥了重要作用。5，氢化可的松体内脊椎动物的肾上腺皮质生成，内源性氢化可的松生物合成途径由酶催化的胆固醇转化为生物。起初，通过复杂的提取方法，只能从新皮层组织中

3、获得少量的可的松。明确了其结构后，以化学合成阶段和微体转换相结合为特征的几种新的生产途径逐步开发出来。6，氢化可的松的合成始于1950年，Wendler等化学合成的氢化可的松的合成。全合成需要30多个阶段的化学反应，工艺工程复杂，总产量太低，没有工业化生产价值。目前国内外氢化可的松的制备使用了半合成方法。以天然产物中含有这种类固醇的基本骨架的化合物为原料，通过化学结构变形得到的。选择经济天然产物作为合成类固醇药物的原料总是国际制药产业的重要研究课题类固醇药物反合成的开始原料是甾醇的衍生物。从土豆和植物中获取土豆皂苷，从剑麻中获取剑麻皂苷，从龙雪酒中获取半马齿苋素，从油废气中获取大豆甾醇和-葡萄

4、糖，从羊的母体中获取胆固醇。这些可以用作合成类固醇药物半合成原料。7，土豆皂苷，剑麻皂苷，粉末状皂苷，豆甾醇，-葡萄糖，8，土豆皂苷立体构成与氢化可的松一致，a环有羟基，b环有双键，容易4合成工艺已经相当成熟。中国土豆皂苷资源丰富，产量仅次于墨西哥。土豆皂苷是半合成工艺的主要开始原料，类固醇药物中60%是土豆皂苷，国内制药企业仍然将土豆皂苷作为半合成开始原料。剑麻皂苷和粉丝麻皂苷等资源在我国也很丰富，但还没有充分利用。近年来，马铃薯皂苷资源迅速减少，c-17菌株微生物氧化降解成功，使国外用作豆甾醇、-羟色胺原料的比例增加。，9、土豆皂苷和氢化可的松的化学结构从土豆芋头皂苷中去除e-环(四氢呋喃

5、环)、f-环(四氢呋喃环)，土豆皂苷通过开环分解去除E，F-环，则理想的核心中间体妊娠醋酸乙烯酯从妊娠醋酸酯到氢化可的松第C-21位含有羰基-活性氢，可以通过卤代烃转化为羟基。利用键的存在，可以通过环氧化转化为C-17羟基，利用类固醇环的立体效果，使C-17羟基准确地成为-构型。c-11字周围没有活性官能团的影响，应用纯化学方法在C-11中引入-构型羟基异常困难。微生物氧化通常用于转化。微生物对类固醇的氢氧化作用是转化反应中最常见、最重要的氧化反应。可以使用多种微生物在类固醇的不同位置氢氧化。11，在类固醇药物生产中，C-11的氢氧化是最重要的，C-11的氧官能团对可的松药物的疗效是必不可少的

6、。C-11位置的微生物氢氧化有两种：11-氢氧化和11-氢氧化。本章主要涉及的两种方法是以土豆皂苷为原料，将妊娠醋酸酯酮环氧中间体制成环氧中间体，然后通过博氧化(Oppenauer氧化)获得16，17-环氧孕酮。氢化可的松的合成由16，17-环氧孕酮合成，根据C-11的羟基反应，按键中间体总结如下：12，土豆皂苷，妊娠醋酸乙烯酮，环氧中间体，16，17-环氧孕酮，13，1例如黑根霉菌、蓝肚霉菌等；黑根霉菌在16，17-环氧孕酮的C-11位中诱导-羟孕酮，其构成相反，因此将其氧化为酮，将醋酸可的松(17，21-二羟基妊娠类固醇-4-烯-3，11，)不对称还原硼氢化钾，将C-11酮基还原为-羟基。

7、在C-11，C-20位中分离保护剂和水解C-21的乙酰，就可以得到氢化可的松。14、醋酸可的松的合成以土豆皂苷为原料，通过以下反应制备。黑根霉首先将-羟基引入16，17-环氧孕酮的C-11之上，然后利用铬酸酐将C-11中的-羟肟氧化成酮，再将溴、开环、氢/拉尼镍(RanevNi)，黑根霉菌，16，17-环氧丙烷(9-10)，将alpha-羟基氧化为酮，9级：-羟，15，开环，加氢脱除溴原子，碘取代， 21-二羟基妊娠类固醇-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，ReichsteinS，9-12)在C11中引入-hydrocortisone，获得第一阶段发酵，在制药行业非常另外，如果使用新月卡氏

8、菌作为菌种，转化率可达80%到90%。在我国，氢化可的松生产也采用了这种转化方法，工艺很成熟，产菌为蓝色杆菌，转化率约为70%。，18，16，17-环氧孕酮接受溴化开环，氢气接受溴，碘取代，化合物S，溴化开环，氢溴，化合物S，碘取代，环氧孕酮，第5阶段3360，19，化合物S(这个过程除了微生物氧化的一级产率略低外，个别阶段的产率达到国际先进水平。在过去几年中，从新月弯孢菌转化为化合物s为基质，引入-羟基酮到C-11，但仍有其他方法报告14-羟基副产品。使用17-乙酰氧化合物s时，三维效果不会产生14-羟基副产品，氢化可的松的产率达到70%。21，生产工艺原理和工艺，以土豆皂苷为原料，妊娠隐酮

9、醋酸酯，16，17-环氧孕酮，化合物S (17，21-二羟基妊娠类固醇-4-烯-3，22 酸碱协同催化下，以螺环酮的形式连接，双键(I)，乙酰阳离子，水分调节，反式双垂直键，23，使用原工艺吡啶或甲基吡啶盐酸盐，与醋酸酐一起开环，加压硬压下无水-冰醋酸开环，有助于提高加压反应温度，消除反应。 为此，必须控制中原辅助物质的水分。24，氧化开环氧化开环手指20双键通过氧化链打开e环，氧化剂为无水铬酸酐(实际上是稀醋酸溶液中的铬酸酐)。双键的氧化一般不停留在二醇化合物阶段，断链继续氧化成酮。也就是说，e环上出现了裂缝。铬酰阳离子，铬酸酐，二酮化合物，25，(3)水解-1，4在酸性质子的作用下发生C-

10、20酮的烷氧基，回到酮后，进行1，4的去除。生成乙酸二烯酮和4-甲基-5-羟戊酸()。二烯酮醋酸酯，二烯酮，1，4脱除，4-甲基-5-羟基戊酸()，二酮化合物，在酸性质子的作用下，二烯醇还原为酮时，按照上述反应原理，土豆芋头皂苷通过热解，开环，氧化开环，工艺1)醋酸酯(I)合成：土豆皂苷，醋酐，HAC注射反应罐，真空脱除空气。加热到125 时打开压缩空气，使水箱中的p=3.9x105 4.9105pa (4 5kg/cm2)，t=195 200 。压力阀，反应50min反应完成，冷却2)二酮化合物(ii)合成：添加HAC，用冰盐水冷却到5 ，并投入预生产的氧化剂(由铬酸、乙酸钠、水组成)，在反

11、应罐内急剧加热，60 70，27，3)精制：环己烷萃取，分离成水层；有机萃取液体经减压，几乎浓缩在干燥中，添加适量乙醇，减压蒸馏去除环己烷，再结晶过滤乙醇，用乙醇清洗，干燥作业，生产二烯酮醋酸酯精品，熔点165 以上，产率为55% 57%。28，29，30，反应条件和影响因素氧化是发热反应，反应材料应冷却到5 。投入氧化剂后，罐内的t可以上升到90 100 ，继续加热会产生过剩物质。3360反应罐中间层必须冷却冰盐水。反应应打开安全阀(统一排气阀)。反应温度超过100 时，应立即停止混合。氧化罐的最大装载量不得超过其容量的60%。，31，2，16，17-环氧孕酮的制备；工艺原理二烯酮醋酸环氧化

12、和wo氧化反应后16，17-环氧孕酮(称为环氧孕酮或氧桥孕酮)。乙醇母液中含有少量皂苷和乙酸二烯，可作为“皂化-提取方法”回收应用。在双烯酮乙酸酯的乙醇母液中添加氢氧化钠，使4-甲基-5-羟戊酸酯皂化成为钠盐。皂化易溶于甲醇，母液中的醋酸二烯酮、皂苷等易溶于环己烷，分离的醋酸二烯酮和皂苷组用于下一次给药，产率提高约8%。32，二烯酮醋酸酯，环氧中间体，(1)环氧化，C-3的横基酯基也水解成酒精，33，(2) Oppenauer氧化反应C-3羟基氧化成酮。在环氧中间体分子结构中，C-3羟基作为二级醇：Openauer反应，可以用酮选择性氧化，而不影响分子结构中其他容易氧化的部分。氧化剂为环己酮，

13、催化剂为异丙醇铝。环己酮，氧化剂，催化剂，异丙醇铝，34，工艺，1)环氧化反应将乙酸二烯酮和甲醇放入反应罐中，并通过氮气。20%氢氧化钠溶液，T30，冷却，222 ，逐步加入过氧化氢，T30以下，加完成，绝热反应8h，过氧化氢含量不到0.5%的取样，环氧中间体的熔点为184 安静，析出，熔点为184 190。35，2) Oppenauer氧化反应：将亚硫酸中和反应液加热到ph7 8，用沸腾的火加热，减压回收甲醇，用甲苯萃取，用热水中性洗甲苯萃取溶液，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液清洁；添加环己酮，将水蒸馏到馏出物净化中。添加事先准备好的异丙醇铝，加热1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠溶

14、液，通过蒸汽蒸馏取出甲苯，热时过滤粗糙产品，用热水清洗过滤面包，中性化为乳液。滤饼干。用乙醇精制、过滤、过滤蛋糕粒子机筛选、粉碎、干燥、环氧孕酮，熔点为207 210，产率为75%。36，37，38，反应条件和影响因素，(1)过氧化氢体系强氧化剂，容易氧释放引起的爆炸；反应必须总是在足够的氮下进行，以避免与空气接触。相反，反应温度要严格控制，不要超过30 。否则，会导致过氧化氢(过氧化氢)分解和氧化钠形成，引起爆炸，但温度低于22 ，反应时间会延长。(2)环氧化反应的终点基于反应液中过氧化氢的含量和环氧熔点的测定。过氧化氢含量在0.5%以上，环氧熔点低于184 ，反应温度(30 以下)可适当提高到上述两个终点测量指标。如果环氧熔点低，过氧化氢含量低于0.5%，则应适当添加过氧化氢，继续反应。39，(3)环氧化反应在碱性介质中进行，应调节碱浓度的大小。Ph