中药注射剂开发中药剂辅料的选用

1、中药注射剂开发中药用辅料的选择，罗，四川乐山三明制药科技发展有限公司，定义为中药注射剂，中药注射剂是指由中药和天然药物(植物药、动物药、矿物药)经提取、纯化制成的用于注射给药的现代制剂，可以是单剂(单剂)和复方注射剂，也可以是有效部位注射剂。中药注射剂包括小注射剂(一般每瓶2 20毫升)、大输液(一般每瓶50 100毫升)和冻干粉针剂(一般每瓶0.2 0.5克)。中药注射剂具有生物利用度高、见效快的优点，适用于急、重症患者。中药注射剂制备中常见的问题及原因。首先，中药注射剂最常见的问题是不合格杂质(蛋白质、鞣质、树脂等)引起的混浊。)或沉淀溶液颜色较深。第二，提取和纯化工艺不当(辅料选择不当)

2、，成型工艺不当(辅料选择不当)。首先，选择中药提取、分离和纯化的辅料。开发中药注射剂与开发化学注射剂在药用辅料的选择上有很大差异。用于开发中药注射剂的辅料有其自身的特点。首先要选择合适的溶剂提取有效成分或有效部位，然后选择合适的辅料和工艺进行分离纯化，以获得更纯的提取物(中间体)，最后选择合适的辅料和工艺进行成型。因此，开发中药注射剂的辅料选择主要集中在中药提取、分离和纯化的辅料选择上，包括溶剂、浸提助剂、絮凝澄清剂、吸附剂、抗氧化剂和抗氧化增效剂的选择。1.溶剂辅料的选择在中药注射剂的开发中，中药有效成分或部位的提取、分离和纯化过程中使用的溶剂有其特殊性。在从中药中提取水溶性有效成分或有效部

3、位时，通常使用普通水，少数情况下使用纯水。一般使用三种或四种不同浓度的溶剂，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚和石油醚，尽量不使用毒性大的一种或两种溶剂，如苯、氯仿、甲醇、环己烷和正己烷。粗提取物的分离和纯化也应遵循上述原则。含苷类药材提取、分离和纯化的辅料选择。根据苷元的化学结构，苷类可分为香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黄酮苷和吲哚苷等。它们的亲水性与苷元的化学结构、连接的糖的类型和数量显著不同，但是大多数糖苷具有强亲水性，并且可以用不同浓度的水或乙醇提取。为了用水或不同浓度的乙醇提取，应进行现场筛选试验，不仅要考虑提取率，还要考虑有利于下一步的分离纯化，还要考虑药材中除苷类以外的其他有效成分。所选

4、择的提取溶剂应能同时提取出其他有效成分。含苷类药材提取、分离和纯化的辅料选择。我们公司开发了含有人参和黄芪的注射剂。虽然两种药材都含有苷类成分，人参中含有人参皂苷，黄芪中含有黄芪甲苷，但经过筛选试验，人参用75%乙醇回流提取三次，不仅提取率在90%以上，而且为下一步水沉淀结合仲丁醇提取、分离纯化提供了方便。人参皂苷提取物(中间体)含量高，人参多糖黄芪水煎3次，乙醇回流提取3次。以黄芪甲苷的含量为基准，提取率可达70%以上，但水提醇沉过程中黄芪甲苷损失较小。经过三次乙醇沉淀分离纯化得到的黄芪甲苷提取物(中间体)纯度高。制备的注射液非常澄清，长期储存不会产生沉淀，而黄芪甲苷在乙醇提取和水沉淀过程中

5、损失较大，脂溶性成分难以去除。同时，采用水提醇沉的方法对黄芪进行分离纯化，不仅可以同时提取黄芪甲苷、黄芪黄酮和多糖有效成分，而且可以通过醇沉的方法从上述两种有效成分中分离出多糖，有利于后续纯化，缩短工艺时间，降低材料消耗，降低成本。含苷类药材提取、分离和纯化的辅料选择。红景天的主要有效成分为红景天苷和红景天黄酮，提取工艺与人参和黄芪完全不同。经过乙醇回流提取等筛选试验，该提取物固含量高，脂溶性成分多，难以通过醇提和水沉淀进行分离纯化，红景天苷提取物(中间体)纯度低。用该中间体制成的注射剂不仅不能满足总固体的25%的检测指标，而且静置后会产生沉淀；红景天苷的有效成分可通过水提醇沉法提取，但提取率

6、低，仅为60%左右。此外，通过醇沉淀难以分离和纯化，并且一些脂溶性成分难以去除。得到的红景天苷提取物纯度低，制备的注射液与醇提水沉法相似，不符合要求。含苷类药材提取、分离和纯化的辅料选择。我公司采用石油醚脱脂，50%乙醇渗漉，提取率达90%以上。从渗滤液中回收乙醇后，通过水沉淀、仲丁醇萃取和酸碱处理，红景天苷提取物(中间体)的纯度大大提高，红景天苷和其他有效成分的含量超过25%，从而制成注射剂。含苷类药材提取、分离和纯化的辅料选择。上述例子表明，虽然所有三种不同的药材都含有糖苷，但它们不能用相同的溶剂和方法提取。应进行筛选试验，采用合适的溶剂和工艺进行提取，并采用合适的分离纯化工艺，使所得提取

7、物(中间体)能最大限度地保留有效成分，尽可能去除蛋白质、单宁和树脂等无效成分，尽可能提高中间体的纯度选择含黄酮类的药材和辅料进行提取、分离和纯化。 黄酮类化合物的基本母核可以认为是无苯基色酮，其中一些具有良好的心脑血管药理活性，一些具有抗菌和抗炎作用，一些具有保肝作用。 一般来说，游离苷元不溶于水，溶于乙醇。因此，不同浓度的乙醇通常用于提取。黄酮苷通常溶于水和酒精。它们可以用水或不同浓度的乙醇提取，用水煮沸，水溶性杂质如蛋白质和糖也一起提取。乙醇沉淀、丁醇萃取和聚酰胺柱层析通常用于分离和纯化。乙醇回流提取法、树脂提取法、石蜡提取法、叶绿素提取法、植物甾醇提取法和其他脂溶性杂质提取法，通常采用水

8、沉淀法、碱溶酸沉法、丁醇提取法、聚酰胺吸附色谱法和交联聚乙烯吡咯烷酮吸附色谱法进行分离纯化。以上是总体情况。对于含有黄酮类化合物的特定药材，采用不同的溶剂提取和分离选择含黄酮类物质的药材，进行提取、分离和纯化的辅料，如开发含银杏叶、银阳火和黄芩的注射剂。虽然上述三种药物都含有黄酮类化合物作为主要有效成分，但提取溶剂和提取工艺不同，分离纯化工艺也不同。银杏叶的药用部分是叶、淫羊藿和黄芩。选择含黄酮类物质的药材和辅料进行提取、分离和纯化。银杏叶不仅含有类黄酮，还含有不溶于水的萜内酯。银杏叶含有游离黄酮和黄酮苷，因此不适合水提取。经过实验，黄酮的提取率只有45%左右，而萜内酯的提取率只有30%。用7

9、0%乙醇回流提取三次后，黄酮提取率和内酯提取率可达90%，然后通过水沉淀、乙酸乙酯和丁醇萃取、聚酰胺吸附层析等方法分离纯化。银杏叶提取物(中间体)的质量能达到国际标准，含黄酮醇苷24%以上，一般约28%，总内酯6%以上，一般约8%，杂质(包括选择含黄酮的药材和辅料进行提取、分离和纯化。淫羊藿的药用部分是全草，其中含有黄酮苷和多糖形式的黄酮，它们都溶于水。因此，它可以设计成用水煎煮和提取。实验表明，水煎三次提取率可达90%以上，醇沉、丁醇萃取、聚酰胺吸附层析后淫羊藿提取物(中间体)中总黄酮的纯度可达30%以上，用于制备澄明度好、色泽浅、长期保存不变色、不沉淀的注射剂。同时，淫羊藿多糖可同时用水煎

10、煮提取，黄酮和多糖可通过醇沉分离，不仅有利于后续黄酮和多糖的纯化，而且省时省力，降低成本。如果用乙醇回流提取，提取率与水基本相同，但很难通过水沉淀分离，即使冷藏，也很难澄清，不仅操作麻烦、费时费力，而且提取物(中间体)的纯度只有15%左右，由中间体制备的注射剂放置几周后会产生浑浊和沉淀；只有乙醇提取不能提取多糖，浪费资源。选择含黄酮类物质的药材和辅料进行提取、分离和纯化。黄芩的药用部位为干燥根，主要有效成分为黄酮类化合物，主要以苷的形式存在。黄芩苷是主要的抗菌消炎药物，其含量一般为4 5%。黄芩素溶于水，黄芩苷与葡萄糖醛酸结合，葡萄糖醛酸呈弱酸性，溶于碱，遇强无机酸易沉淀。因此，黄芩甙可水煎提

11、取三次，提取转移率可达90%以上。然后通过酸碱处理和乙醇洗涤得到黄芩苷提取物(中间体)，黄芩苷提取物的纯度可达80%以上。含生物碱药材提取、分离和纯化的辅料选择。在药材中，大多数生物碱与有机酸结合形成盐，少数与无机酸结合形成盐，一些生物碱碱性弱，以游离状态存在，一些与糖结合形成糖苷。因此，从药材中提取生物碱涉及药物赋形剂，如溶剂和助浸剂。根据药用部位、生物存在形式和生物碱的溶解度，应选择合适的溶剂或同时使用提取助剂进行提取。一般来说，游离的生物体通常用有机溶剂如乙醇回流提取；如有必要，加入一定的有机或无机酸作为浸出助剂来转化含生物碱药材提取、分离和纯化的辅料选择。注射人参四逆汤时，四逆汤含有三

12、种药材，即乌头碱、次乌头碱、Talalisamine和新乌头碱。主要有效成分为乌头总生物碱。传统的四逆汤是将附子和甘草加水煎煮提取，干姜的芳香油用水蒸气蒸馏，姜渣加水煎煮提取，然后与芳香油合并，再与复甘提取物合并。含生物碱药材提取、分离和纯化的辅料选择。参照四逆汤的传统提取方法，四逆汤提取物(中间体)的设计如下：a .先将干姜用水蒸气蒸馏制得芳香水，然后再蒸馏，收集再蒸馏后的芳香水备用；B .取重蒸馏后的附子、甘草、姜渣和芳香水渣，加水煎煮提取3次，取附子总生物碱。以乌头总生物碱的提取率和转移率作为衡量指标。可以达到85%左右。附子和甘草可以降低毒性，提高效率，乌头碱可以转化为次乌头碱，大大降

13、低了毒性，提高了功效；当与甘草一起煎煮时，甘草酸有利于与乌头生物碱形成盐，增加其在水中的溶解度，有利于乌头生物碱的提取。C、粗提物经醇沉纯化，所得提取物(中间体)和红参提取物(中间体)制成的人参静脉注射液透明度好，长期保存不沉淀，药理试验效果满意，毒性低。提取、分离和纯化含生物碱药材的辅料的选择，如从猫爪草根中提取生物碱1-四氢巴马汀，用2%硫酸作为浸提助剂，渗漉得到含生物碱硫酸盐的水溶液，用浓氨水调节酸碱度至10左右，沉淀生物碱，收集沉淀并干燥得到粗生物碱，用乙醇回流粗生物。另一个例子是从延胡索中提取总生物碱，即用14%氨水渗透延胡索粉末，使所有生物碱盐转化为碱，然后用醚-乙醇(803360

14、20)复合溶剂渗漉，回收溶剂，干燥，用醚回流粗生物，回收醚，干燥，得到相对纯的总生物碱。含多糖中药材提取、分离和纯化的辅料选择。一般来说，含多糖中药材的提取溶剂只能用水或浓度低于30%的稀乙醇提取。提取含多糖的中药材通常是用水煎煮2 3次，但有时情况并非如此。当含多糖的中药材还含有其他难以用水提取的有效成分或只能用较高浓度乙醇提取的有效成分或部位时，先用适当浓度的乙醇提取醇溶性有效成分或部位，然后用水煎煮提取多糖。含多糖中药材提取、分离和纯化的辅料选择。例如，人参含有人参皂苷和多糖，但总人参皂苷在乙醇中更易溶解。因此，首先用75%乙醇回流提取人参总皂苷，然后将药渣加水煎煮提取人参多糖。两种溶剂

15、分别提取，有利于总皂苷和多糖的进一步分离纯化，总皂苷和多糖的提取转移率可达90%以上。黄芪和淫羊藿除多糖外还含有苷和黄酮，但黄芪甲苷和黄酮以及淫羊藿苷和黄酮可溶于热水。因此，这两种药材可以水为溶剂煎煮提取，多糖可以沉淀所用乙醇的浓度取决于多糖的分子量。如果黄芪多糖的分子量高，可以用75-80%的乙醇沉淀，最后一次沉淀可以用无水乙醇洗涤1-2次。人参多糖、麦冬多糖和淫羊藿多糖的分子量相对较低，乙醇沉淀时的乙醇浓度应高达85-90%。(4)含多糖中药材提取、分离和纯化的辅料选择，将首次醇沉得到的粗多糖干燥、溶解、冷藏、澄清或离心除去沉淀，澄清浓缩，用葡聚糖凝胶柱层析或聚酰胺吸附，干燥，上柱，用水洗脱，洗脱液浓缩，乙醇沉淀，沉淀用无水乙醇浸泡1-2次。用葡聚糖凝胶或聚酰胺吸附除去杂质的方法得到的多糖中间体的纯度高于用多次醇沉法得到的多糖中间体的纯度，并且可以完全除去蛋白质和脂类等杂质，含量高5-8个百分点，颜色浅、白色或灰白色，易于过滤和澄清。2.助滤剂等辅料的选择有利于