2型糖尿病发病机制和药物选择课件

1、2型糖尿病的发病机理和药物选择,芦海,1,PPT学习交流,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,2,PPT学习交流,损害终末器官 急性、慢性并发症,2型糖尿病,胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷,餐后高血糖毒性作用,糖耐量低减（IGT）,胰岛素抵抗和分泌缺陷,2型糖尿病的发病机理,糖耐量正常（NGT）,加重,直接,环境 摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物 肥胖,遗传,3,PPT学习交流,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,微血管并发症,大血管

2、并发症, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,2型糖尿病的自然进程,4,PPT学习交流,5,PPT学习交流,Glucose dependent Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:3653

3、72; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,肠促胰岛素作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制,Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulin increases peripheral glucose uptake,Inge

4、stion of food,insulin and glucagon reduce hepatic glucose output,Inactive incretins,Improved Physiologic Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,6,PPT学习交流,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,7,PPT学习交流,Glucose dependent Insulin from bet

5、a cells (GLP-1 and GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,2型糖尿病：肠促胰岛素分泌减少

6、,Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulin increases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,insulin and glucagon reduce hepatic glucose output,Inactive incretins,Improved Physiologic Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 =

7、dipeptidyl peptidase 4,8,PPT学习交流,Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,血浆胰岛素,正常对照,omol/l,Fmol/l,2型糖尿病,血浆胰高糖素,T2DM患者存在胰岛素分泌缺乏与餐后 胰高糖素异常升高,9,PPT学习交流,GLP-1对胰腺细胞的生理作用,Gastroenterology 2007;132:21312157,10,PPT学习交流,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛

8、素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,11,PPT学习交流,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,磺脲类促泌剂刺激胰岛素分泌不依赖血糖水平,胰岛细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. D

9、iabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1 R,12,PPT学习交流,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰岛细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1 R,血糖水平升高达7-8mmol/L时，触发 -细胞内的一系列代谢反应，最终使囊泡内储存

10、的胰岛素分泌入血（GSIS）。 GLP-1 与-细胞膜上的受体结合后，刺激 cAMP 产生, 然后通过下游信号通路增强GSIS。 GLP-1增强GSIS需要足够的葡萄糖浓度。,13,PPT学习交流,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+通道,GLP-1受体,胰岛素颗粒,当血糖水平低于4.3mmol/L时，激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放不会进一步降低血糖水平,胰岛细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabete

11、s. 2002;51:S434-S442.,14,PPT学习交流,Glucose dependent Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. P

12、hiladelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,DPP-4抑制剂作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制,Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulin increases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,insulin and glucagon reduce hepatic glucose output,

13、Inactive incretins,Improved Physiologic Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,15,PPT学习交流,DPP4抑制剂佳维乐可有效满足T2D患者个体化的治疗选择,Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012 Apr 19. Epub ahead of print,16,PPT学习交流,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,1

14、7,PPT学习交流,2型糖尿病致病机理,胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素,18,PPT学习交流,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果,19,PPT学习交流,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在b细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动 基础分

15、泌量：约24U，进餐刺激：24U左右,20,PPT学习交流,正常人的胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,21,PPT学习交流,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,22,PPT学习交流,胰岛素分泌的生理模式,基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive) 夜间胰岛素分泌 负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后 1次静

16、脉快速推注葡萄糖后 高血糖钳夹试验，将血糖维持 在高水平 口服葡萄糖负荷后 (OGTT) 混合餐后胰岛素分泌,23,PPT学习交流,“第1相胰岛素分泌” 或 快速(急性)胰岛素反应 (AIR),受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20克或25克 连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值 继而快速(在10分钟内)下降 此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应” 第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平,24,PPT学习交流,快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应,25,PPT学习交流,高葡萄糖

17、钳夹试验中的胰岛素双相分泌,滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高 正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) AIR过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平 IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平,26,PPT学习交流,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值 此反映胰岛素早期分泌,27,PPT学习交流,28,PPT学习交流,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果 餐后血糖定义及状态,29,PPT学习交流,2型糖尿病患者静注葡萄糖 后的血浆

18、胰岛素应答减低,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病,-健康对照,30,PPT学习交流,在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,30 0 30 60 90 120,31,PPT学习交流,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值， 此反映胰岛素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高 (高血糖刺激所致),32,PPT学习交流,3

19、3,PPT学习交流,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,34,PPT学习交流,2型糖尿病胰岛素分泌的搏动,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,胰 腺 胰 岛 素 分

20、 泌,pmol/min,时间,35,PPT学习交流,2型糖尿病胰岛素原的分泌,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,非糖尿病者 2型糖尿病患者,pmol/L,胰 岛 素 原,150,100,50,0,60,120,240,0,180,时间（分钟）,800,400,0,60,120,240,0,180,胰 岛 素,pmol/L,时间（分钟）,36,PPT学习交流,B 细胞功能减退趋势,Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995,10 8 6 4 2 0 2 4 6,12,37,PPT学习交流,Polonsky KS et.

21、 al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少,38,PPT学习交流,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果,39,PPT学习交流,早期胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症 一相释

22、放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,- 细胞膜上的胰岛素等待释放,40,PPT学习交流,早期胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖,41,PPT学习交流,改善胰岛素早期分泌的措施,外源性胰岛素替代 正规胰岛素 快速胰岛素类似物 Lyspro、Aspart insulin

23、 快速促胰岛素分泌剂 那格列奈 (唐力) 瑞格列奈 (诺和龙),42,PPT学习交流,小结,胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关 第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性） 第一相胰岛素分泌的缺失引起肝糖调节的紊乱，引起餐后血糖的增高,第一相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效手段,43,PPT学习交流,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,44,PPT学习交流,胰岛素抵抗(

24、Insulin Resistance, IR) 定义,IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态 IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害,45,PPT学习交流,对胰岛素抵抗的反应: 胰腺的 -细胞,46,PPT学习交流,对胰岛素抵抗的反应:胰腺的 -细胞,47,PPT学习交流,遗传性的与获得性的影响,48,PPT学习交流,胰岛素抵抗发生机理,一细胞水平的缺陷 肝细胞的缺陷 肌细胞的缺陷 脂肪细胞的缺陷,49,PPT学习交流,二受体与分子水平的缺陷,细胞分泌正常结构及正常量的胰岛素 所分泌的胰岛素运转至胰岛素的靶细胞 胰岛素与靶器官膜上的特异受体相结合 胰岛素与受体结合

25、后胰岛素的信号一步步向细胞内转导，激活一系列细胞内的级联过程和网络途径。,50,PPT学习交流,P85,PI-3K,细胞浆膜,GLUT- 4,胰岛素 受体,蛋白合成,脂肪合成,糖原合成,IRS-1,IRS-1,胰岛素信号传导系统与胰岛素抵抗,GLUT-4=葡萄糖转运因子-4 P85=胰岛素结合亚单位,胰岛素 +,酪氨酸磷酸化,51,PPT学习交流,（一）受体前缺陷,胰岛素抗体形成 胰岛素分子结构异常 胰岛素降解加速 胰岛素的拮抗激素的作用,52,PPT学习交流,（二）受体缺陷,受体数目及亲和力降低 受体基因突变：,53,PPT学习交流,（三）受体后缺陷,胰岛素受体家族异常 葡萄糖载体蛋白异常

26、细胞内葡萄糖磷酸化障碍 线粒体氧化磷酸化障碍，糖原合成减少 己糖胺/葡糖胺代谢途径活性增高 游离脂肪酸增多 脂肪细胞因子的作用,54,PPT学习交流,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL升高 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征 高尿酸血症 高瘦素血症 微量白蛋白尿,“经典的”描述 “扩充后”的描述,55,PPT学习交流,代谢综合征WHO1999年工作定义,至少1项 + 至少2项 代谢综合征 2型糖尿病 肥胖 I GT 高血压 胰岛素抵抗 TG升高和/或HDL降低

27、微量白蛋白尿 高尿酸血症 高凝状态 诊断时并非必要 高瘦素血症 但可以是综合征的一部分,56,PPT学习交流,胰岛素抵抗和 PAI-1,PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等）中PAI-1的血浆水平较高,57,PPT学习交流,纤溶系统的途径,组织纤溶酶原 激活物（t-PA）,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白,纤维蛋白原 降解产物,血栓降解,58,PPT学习交流,胰岛素抵抗者PA1-1升高 在纤溶系统中的作用途径,组织纤溶酶原激活物(t-PA),1型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1 ）,纤溶酶原,纤溶酶活性, 血栓形成,胰岛素抵抗,59,PPT学习交流,胰岛素抵抗的处理,减轻体重，尤其是腹型肥胖的病人 必要时可服用增强胰岛素敏感性的药物,60,PPT学习交流,生活方式对体重的影响,肥胖 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 体重增加 脂肪 剩余热量 各种疾病 热量摄入 活动,61,PPT学习交流,增强胰岛素敏感性的药物,双胍类降糖药物