消化系统肿瘤标志物

1、消化系统肿瘤标志物，雷丹生，2013年6月7日，常见消化系统肿瘤，良性肿瘤仅占2%左右，主要为恶性肿瘤；癌症占绝大多数，肉瘤相对少见；癌症更常见于食道、胃、肝、胆囊和大肠，很少发生在小肠。消化系统常见肿瘤、食道癌、胃癌、肝胆癌、胰腺癌、小肠肿瘤、大肠肿瘤、消化系统肿瘤的诊断、消化系统肿瘤是一种严重威胁人类健康的恶性疾病，其防治取决于早期发现和选择合适的治疗方案。病理检查是诊断消化系统肿瘤的金标准，但它需要侵入性检查，这给患者带来痛苦。影像学检查和血清学检查均为无创检查，但特异性不高，只能作为辅助检查方法。寻找特异性肿瘤标志物在早期发现和选择合适的治疗方案中起着重要作用。随着分子生物学的发展，发

2、现一些肿瘤标志物具有很高的特异性，这在消化道肿瘤的诊断方面取得了一些进展。消化系统肿瘤相关标志物和食管癌相关标志物：鳞状细胞癌相关抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)、组织多肽抗原(TPA)、谷胱甘肽转移酶(GSTS)、细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、p53基因和p53蛋白、EGFR、c-myc和HSS目前尚未发现与食管癌相关的准确标志物。食道癌、消化系统TIMP相关标志物、胃癌相关肿瘤标志物：胚胎抗原(CEA)、CA19-9、CA50、CA72-4、透明质酸(HA)、唾液酸、胃蛋白酶原(PGI和PGII)、P53基因、P16基因、nm23基因、c-myc基因、表皮生长因子、胃癌、消化

3、系统肿瘤相关标志物、胰腺癌相关肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA19-9、CA242、CA125、CA50)、胰腺癌虽然各种标志物对胰腺癌都有一定的阳性率，但特异性不高。胰腺癌、消化系统肿瘤相关标志物、肿瘤标志物相关TSGF结直肠癌：癌胚抗原(血管内皮生长因子)、糖抗原(CA19-9、CA242、CA72-4、CA50)、结肠癌特异性抗原(CCSA)、生存素、聚集素、细胞型FLICE抑制蛋白(cFLIP)、唾液酸化路易斯寡糖-X抗原(SLex)目前，常用的结直肠癌相关肿瘤标志物特异性不高。甲胎蛋白是肝癌最重要的标志物，在正常成人血清中只能检测到少量的甲胎蛋白。当肝癌发生时，甲胎蛋白

4、会大量增加，所以检测血液中的甲胎蛋白可以诊断肝癌。其他肝癌标志物包括-岩藻糖苷酶、铁蛋白、谷氨酰转肽酶同工酶II、异常凝血酶原等，但这些肝癌标志物的临床意义不如甲胎蛋白重要。癌胚抗原和甲胎蛋白一样，属于胚胎抗原。1965年，Gold和Freedmen首次从胚胎期结肠腺癌和结肠粘膜中分离出该抗原，故称癌胚抗原。常被用作空心器官如结肠直肠癌和其他消化道肿瘤的辅助诊断指标，其增加见于肝脏、结肠直肠、胃、胰腺、胆囊、胆管癌和非消化道(肺、卵巢)癌。临床上，当CEA60ug/L时，可在结肠癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌等中见到。癌胚抗原(CEA)是消化系统常见的肿瘤标志物，存在于细胞表面，细胞表面的糖蛋白或糖

5、脂在细胞信息传递、生物化学和分化中发挥重要作用。在细胞恶性转化过程中，糖基转化酶失活或一些在胚胎期活跃而在成熟期趋于稳定的转化酶被激活，从而引起细胞表面糖类结构和抗原性质的变化。这些抗原是从不同组织的原发癌或转移癌中分离出来的，可以用血清检测。与消化系统肿瘤相关的常见糖类抗原有CA19-9、CA72-4、CA242、CA50等。糖类抗原是消化系统常用的肿瘤标志物。CA19-9是胰腺癌、胃癌、结直肠癌和胆囊癌的相关标志物。大量研究证明CA19-9的浓度与这些肿瘤的大小有关。胰腺癌患者的阳性检出率较高，逐渐被认为是胰腺癌敏感性和特异性的重要指标，优于除CA242外的其他血清标志物。CA19-9在胃

6、癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌和肝癌中的阳性率也很高，因此不能单独作为诊断胰腺癌的指标。如果同时检测到癌胚抗原或甲胎蛋白等相关肿瘤标志物，这些肿瘤的阳性检出率可进一步提高。在胃肠道和肝脏的各种良性和炎性疾病中，如胰腺炎、轻度胆汁淤积和黄疸，CA19-9的浓度也可以增加，但通常是“短暂的”，其浓度大多低于120U/ml，必须加以区分。糖类抗原19-9(CA19-9)，消化系统常用肿瘤标志物，CA72-4是诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌有较高的特异性，其敏感性可达2880%。如果与癌胚抗原和CA19-9联合使用，可监测70%以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌分期显著相关，在胃癌-期普遍升高。对

7、于有转移的胃癌患者，CA72-4的阳性率远高于无转移患者。术后CA72-4水平迅速降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4的浓度首先升高。与其他标志物相比，CA72-4的主要优点是对良性疾病的鉴别诊断有较高的特异性，在许多胃良性疾病患者中其检出率仅为0.7%。CA72-4对其他胃肠癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌的检出率不同。糖类抗原72-4(CA72-4)，常用的消化系统肿瘤标志物，CA242是一种消化系统肿瘤标志物，对胰腺癌和结直肠癌具有较高的敏感性和特异性，对肺癌和乳腺癌具有一定的阳性检出率。胰腺癌的诊断优于CA19-9，其敏感性可达66% 100%。可用于胰腺癌和良性肝胆疾病的鉴别诊断和预

8、后，也可用于大肠癌患者的术前预后和复发鉴别。癌胚抗原与癌胚抗原242无相关性，具有独立的诊断价值，两者具有互补性；癌胚抗原和癌胚抗原242联合检测可提高胰腺癌和结直肠癌的检测灵敏度。对肝癌、胃癌和食道癌的诊断也有帮助。碳水化合物抗原242(CA242)，消化系统常用的肿瘤标记物，CA50是胰腺、结直肠癌的肿瘤标记物，因为它广泛存在于胰腺、胆囊、肝脏、胃、结肠直肠、膀胱和子宫中，并且其肿瘤识别谱比CA19-9更宽，所以它是一种广谱的肿瘤标记物相关抗原。CA50对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率高，可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌和卵巢肿瘤的诊断具有较高的价值。值得指出的是，

9、80%的甲胎蛋白阴性的HCC病患者CA50为阳性，这对于判断手术治疗是否完成具有重要的临床意义。此外，CA50对恶性胸腔积液的阳性检出率较高，而对良性胸腔积液则无阳性报告，因此CA50的检测在良恶性胸腔积液的鉴别中具有很大的应用价值。据报道，萎缩性胃炎患者胃液中CA50的浓度与正常人相比有显著变化。人们普遍认为萎缩性胃炎是一种癌前高危疾病甲胎蛋白含量的显著增加通常表明HCC越先进，甲胎蛋白含量越高，但负面结果不能排除HCC。在转移性肝癌中，甲胎蛋白值通常低于350-400纳克/毫升。在胃癌、胰腺癌等疾病中，甲胎蛋白值也会偏高。甲胎蛋白(AFP)是消化系统常用的肿瘤标志物，胃蛋白酶原1和2(PG

10、I和PGII)由胃主细胞合成和分泌，并转化为具有分解蛋白质能力的胃蛋白酶。幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎是与胃癌密切相关的两种疾病。胃蛋白酶原的变化已成为前三种疾病的良好诊断指标和治疗及预防性干预过程中的监测指标。胃泌素的测定，尤其是胃泌素/PGII比值和胃泌素水平的测定，对慢性萎缩性胃炎和肠化生的诊断具有重要价值，血清胃泌素的变化可作为胃癌高危的亚临床指标。前列腺素指数/PGII值的降低是胃癌和胃腺瘤的高危信号，血清前列腺素的测定是普查胃癌和胃腺瘤的良好指标。胃蛋白酶原，(PGI，PGII)，常用消化系统肿瘤标志物，胰腺胚胎抗原(POA): POA是胰腺癌的另一种新的、敏感的和特异的标志物。胰腺

11、癌组织中POA的阳性率 95%，其血清含量一般 20u/ml；当恶性肿瘤如肝癌、结直肠癌、胃癌等时。POA也会增加，但阳性率较低。角蛋白18-3A9 (CK18): CK18-3A9片段是一种分化特异性蛋白，广泛存在于上皮细胞中。其浓度与肿瘤的进展和转移密切相关，临床上主要用于胃癌的辅助诊断。研究表明，肠癌和肺癌也能增加血清中CK18-3A9片段的浓度。其他，临床常用消化系统肿瘤标志物的应用，甲胎蛋白是肝癌的一项特异性诊断指标，200纳克/毫升为可疑，500纳克/毫升可确诊，可用于肝癌的普查、疗效观察和预后判断。97%的健康成人血清癌胚抗原浓度低于2.5微克/升；胃肠恶性肿瘤患者血清中癌胚抗原

12、均可升高。CEA20ug/L高度提示结肠癌。CA19-937000 U/ml的临界值能准确区分胰腺癌和良性胰腺疾病，敏感性和特异性分别为77%和87%。早期胰腺癌患者血清中CA19-9的阳性率不高，对直径3 cm胰腺肿瘤CA19-9的诊断敏感性明显降低(55%)，不能用于早期诊断。高危人群的筛查和诊断，临床上常用的消化系统肿瘤标志物的应用，大多与肿瘤分期有关，且浓度与肿瘤大小或分期通常有相关性。癌胚抗原与晚期低分化腺癌、肿瘤大小和浆膜浸润有关。在判断癌症患者的临床分期时，CA19-9比CEA更敏感，CA19-9与肿瘤大小和浸润深度有关。CA72-4水平与肿瘤大小、分期和浆膜受累有关。甲胎蛋白水

13、平在一定程度上反映了肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定关系，也是显示疗效和判断预后的敏感指标。肿瘤分期、部位、大小、浸润深度、临床应用常见消化系统肿瘤标志物、检测血清CA19-9含量可预测胃癌的肝、腹膜及淋巴结转移。高水平的CA19-9是指示淋巴结转移的独立因素。甲胎蛋白在胃癌患者中的高表达提示肝转移的可能性。癌胚抗原可介导肿瘤细胞与肝实质的接触，提示肝转移。CA72-4水平与肿瘤大小有关，可用于检测手术后肿瘤细胞是否残留，并与淋巴结受累有关。CA72-4在胃癌监测中的敏感性高于CA19-9，相当于癌胚抗原。在淋巴结转移的情况下，CA72-4明显增加。胃癌患者术前血浆CA72-4表达水平与胃癌

14、分期有关。CA72-4和CA19-9的水平与肿瘤大小、淋巴结转移和浸润深度有关，可作为评价肿瘤转移和浸润深度的指标胰腺癌转移的诊断阳性率也很高。当血清CA19-9水平高于10000 U/mL时，几乎存在所有的外周转移、监测复发和转移、临床应用常用的消化系统肿瘤标志物，并且存在仅通过检测肿瘤标志物诊断肿瘤的阳性率低、特异性弱等问题。两种或两种以上肿瘤标志物的联合检测有助于提高早期诊断率、提高疗效、判断预后和检测复发。在胃癌、胰腺癌和结直肠癌患者中联合检测M2-PK与癌胚抗原、CA19-9和CA72-4将提高敏感性和特异性。用癌胚抗原和CA72-4检测结直肠癌是一种合理的选择。CEA和CA72-4

15、在大肠癌患者检测中的应用可早期诊断，提高诊断的检出率，判断疗效和预后。血清癌胚抗原和CA72-4可用于筛查高危人群。胃粘膜癌胚抗原、A72-4、CA19-9的联合检测对胃癌的辅助诊断有一定价值，对早期胃癌的诊断也有一定意义。多种肿瘤标志物的联合应用，常见消化系统肿瘤标志物的临床应用，食管：SCCA，癌胚抗原，胃：CA72-4，癌胚抗原，CA19-9，CA242，前列腺癌，PGII，CA50，CK18(TPS)；肠道和胆道：癌胚抗原，CA19-9，CA72-4，CA242，CA50；胰腺：CA242，CA19-9，CEA肝：AFP，CEA，AFU，铁蛋白，CA50，CA72-4，CA19-9，随

16、着分子生物学技术的不断发展，肿瘤标志物的研究已经进入分子水平，肿瘤标志物的概念，内容和应用也在不断发展。胃肠道恶性肿瘤中肿瘤标志物基因表达的检测方法：胃肠道肿瘤患者外周血中CEA基因的阳性表达与局部淋巴结转移密切相关，但与局部淋巴结转移密切相关结肠癌患者术后外周血癌胚抗原mRNA水平明显高于术前，癌胚抗原mRNA水平高的患者生存时间明显缩短。癌胚抗原mRNA的检测是检测肿瘤转移和预测其复发的良好指标。胃肠道恶性肿瘤肿瘤标志物基因表达的检测方法：逆转录聚合酶链反应CK20具有严格的上皮特异性分布，包括胃粘膜和幽门腺的内分泌细胞、十二指肠粘膜沿绒毛排列的上皮细胞、尿道的伞状细胞、表皮默克尔细胞和舌味蕾细胞。在临床上重要且难以诊断的具有腺性形态的肿瘤中，CK20阳性可能表明肿瘤可能来源于结肠、胃、胆道系统、胰腺或卵巢的粘液腺癌，而不包括那些来源于心内膜腺癌、卵巢非粘液腺癌、胸腺腺癌、唾液腺腺癌和间皮瘤的肿瘤，而肺癌和乳腺癌的可能性较