RAS药物认识蒙诺.ppt

1、RAS抑制剂再认识 ACEI临床应用新进展,郑州大学第一附属医院 黄振文,2019年 美国高血压杂志 最新结论,2019年 15届欧洲高血压学会 3期结论,2019年 Lancet杂志 2期结论,2000年 Lancet 杂志 1期结论,ACEI vs ARB 虽近犹远,Journal of Hypertension, 2019, Vol 25,BPLTTC 回顾,ACE-I： 17项 ( n=101,626 ),AASK ABCD (H) ABCD (N) ALLHAT ANBP2 CAPPP,PROGRESS SCAT STOP-2 UKPDS-HDS CAMELOT,IDNT LIFE

2、RENAAL,DIAB-HYCAR EUROPA HOPE JMIC-B PART-2 PEACE,ARB： 9项 ( n=45,212 ),试验对象: 26个大规模随机临床试验 n=146,838,SCOPE VALUE CHARM-alt,BPLTTC简介,CHARM-Added CHARM-Preserved Val-HeFT,0.6,0.8,1,1.2,1.4,冠脉事件 发生危险,p=0.002,p=NS,p=NS,ACEI,ARB,BPLTTC结果,J Hypertens 2019;25:951-958,关于ACEI与ARB“临床试验结果”比较,*ACEI vs ARB 差异17%,

3、 p=0.002,*,-9%,+8%,-1%,+2%,-5%,-17%,脑卒中 发生危险,心力衰竭 发生危险,如何 解释BPLTTC研究结果?,第一部分 药理作用机制有差异吗?,ACEI作用RAS和KKS: 双系统保护,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,胎儿血管 新生和胎 盘形成,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 NO 前列环素 血栓素A2,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体

4、,ARB,ACEI/ARB对RAS和KKS不同效应,Angiotensin II,AT2,AT1,Renin,ARB,ACEI,Bradykinin,Epstein BJ, Gums JG. Ann Pharmacotherapy. 2019;39:470-480,AT1-7受体,AT4,对AT2和AT4受体的新认识,血管紧张素II,AT1,AT2,AT3,AT4,PAI-1释放,血管收缩 炎症 细胞肥大 增殖 醛固酮 AII的有害作 用大部分与 AT1相关,胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用 随心血管病情进展，AT1介入其中，便与炎症和动脉硬化相关: 细胞肥大/纤维化/抗血管新生,刺激,刺

5、激,阻滞,?,ARB阻滞AT1后, AT2 AT4受刺激而过度激活,Circulation,2019,109:9-13,ARB,刺激,1. 长期AT2刺激的可能后果,Conclusions The experimental findings reviewed in this article point to a need fore a more in-depth understanding of the role of AT2 in the cardiovascular system. On the one hand, selective block- ade of AT1 and resul

6、tant over stimulation of AT2 by ARBs may be predicted to have a beneficial effect in mediating vasodilation and controlling BP in hypertension. However, accumulating evidence now suggests that long-term AT2 stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio- genic influence on cardiovascular

7、tissues. Thus the long-term consequences of ARB therapy might beless beneficial than has been previously supposed and could even be harmful in some circumstances. The potential consequences of such effects, if found to be clinically important, might include cardiac hypertrophy, vascular fibrosis, an

8、d a decrease in neovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium,长期AT2刺激,可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此，长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益，甚至可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大，血管纤维化，新生血管生成减少,AT2受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 阻滞RAS系统的治疗意义 Bemard I,Levy,MD.phD Circulation, 2019, 109: 9-13,2. ACEI/ARB与AT4: PAI-1的影响,激肽原,缓激肽,ACEI,非活性肽,血管内皮细胞,

9、血管平滑肌细胞,血管紧张素原,AI,AII,AT1,AT4,PAI-1, ,ACEI作用, ARB的作用,ARB,ACEI阻滞AII生成, 抑制AT4 , 可抑制 PAI-1生成 ARB选择性阻滞AT1 , 但不抑制AT4 ; 反而, 因反馈性使AII增加, 而增强 AT4 ARB通过增强的AT4 , 可使PAI-1增高 ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性有关 Doughlas E. Vaughan,2019,ARB与ACEI相比: 显著增加PAI-1释放,85名高血压糖尿病患者治疗12周,* P=0.028 培哚普利与安慰剂相比,Foga

10、ri R et al. Am J Hypertens, 2019,15:316-20,PAI-1 (ng/dl),*,-10,-10,-5,0,5,培哚普利4mg,氯沙坦50mg,培哚普利4mg,氯沙坦50mg,4,5 0 -5 -10,激肽系统(KK系统),肾素-血管紧张素系统(RAS),3. ACEI抑制缓激肽降解: 曾被忽略,起到器官保护,血管紧张素,血管紧张素,抑制器官损害,缓激肽,无活性肽,激肽原,血管紧张素原,NO,AT1受体,缓激肽: 心血管的有益作用,ACEI增高缓激肽水平,一氧化氮,改善纤溶,稳定易损斑块,缓激肽促使NO释放, 保护内皮功能; 此外,改善纤溶系统和缺血预适应,

11、 均有利于稳定易损斑块,缺血预适应,血液凝固作用 血管收缩 血栓形成 血小板凝聚,血管保护作用 血管扩张 抗血栓作用,TXA2(血栓素A2),PGI2(前列环素),COX-2 (血小板),COX-2 (血管内皮),COX2PGI2増加, 抗血栓作用増強,COX-2选择性阻断 平衡被打破 血栓性疾病増加,平衡最重要,缓激肽-前列环素系统与环氧合酶(COX),2.8,2.4,2.0,1.6,1.2,0.8,0.4,0.0,-0.4,-0.8,-1.2,ACEI/ARB对血管内皮功能(NO)的影响, 平均血流介导舒张 (%),喹那普利(20mg),氨氯地平(5mg),*p65岁 MI后 LVEF40

12、%,0,10,20,30,(%),1,2,3,4 年,安慰剂,CV death-MI-Cardiac Arrest,结果: 培哚普利 8mg/d 4年, 显著降低CV死亡-MI-心脏骤停,EUROPA研究:,培哚普利,10%,11%,14%,20%,1. 在MI发生和死亡方面的差异,HOPE研究:,S.Yusuf, et al NEJM 2000;342:145-153,20%,26%,FACET：蒙诺更多降低心血管病事件,20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0 1 2 3 3.5,心血管病事件发生危险（%）,氨氯地平（10mg/d）,福辛普利（20mg/d）,-51% P

13、=0.03,随访（年）,Tatti P, et al. 2019,*急性心肌梗死、脑卒中或心绞痛住院,380例2型DM高血压 随机分组治疗3.5年,高血压高危人群 50岁 n=15245 缬沙坦160mg/d vs 氨氯地平10mg/d BP 1.8/1.4mmHg 随访4.2年 主要CV联合终点 P=NS 心肌梗死19% P=0.02 严重心绞痛30% P60岁 缺血和非缺血心肌病心力衰竭 卡托普利(n=1574) 氯沙坦(n=1578) 总死亡率 250(15.9%) 280(17.7%) 0.88 猝死/复苏 115(7.3%) 142(9.0%) 0.80 总死亡/住院 707(44.

14、9%) 752(47.7%) 0.94 副作用停药 228(14.5%) 149(9.4%) 154 vs 130主要终点20% TRANSCEND研究 ARB组(不耐受ACEI) vs 安慰剂组 结果: 1. 两组主要终点无差异 ? 2. 两组新发糖尿病无差异,Joharmes FE Mann et al. Lancet, 2019, 372: 547,9306例, CV病/CV危险+IGT 6.5年随访 缬沙坦/那格列奈(2316) 安慰剂/那格列奈(2329) 缬沙坦/安慰剂(2315) 安慰剂/安慰剂(2346) 主要结果: 缬沙坦组 vs 安慰剂组 1. 降压2.8/1.4mmHg

15、2. 新发DM绝对风险3.7% 3. 全因死亡、CV死亡: 无差异,NAVIGATORS Study Group: N Engl J Med, 2019, Mar.14,NAVIGATOR研究:,第三部分 指南的观点有差别吗?,如何从循证医学正确理解ACEI 与ARB在心血管病治疗中的地位? ACEI在心血管病治疗中有强大的证据 ARB= ACEI+NO cough,ESC, ACC/AHA心衰指南: ACEI,适应证 建议类别 证据级别 指 南,有症状的心力衰竭 EF心功能 II-IV级 1 A ESC,ACC/AHA,AMI后LVSD 伴或不伴症状 1 A ESC,ACC/AHA,无MI,

16、 LVSD无症状 (EF4045%) 1 A ESC,ACC/AHA,舒张性心力衰竭 2a C ESC,ACC/AHA,证据：CONSENSUS SOLVD VheFT-2 AIRE SOLVD(NO SYM) SAVE TRACE(POSTMI),ESC, ACC/AHA心衰指南: ARBs,关于ARB的建议 ACEI仍是首选; ARB可作为替代药物 联合用ARB, ACEI和醛固酮受体拮抗剂的可性报道较少, 因肾功不全和高钾危险显著增多,中国心衰指南: ACEI/ARB,ACEI改善心肌重构优于ARB, 可能与 缓激肽系统参与有关 2. ACEI是CHF首选. 不能耐受时, ARB代替(类

17、 A级) 3. ARB与ACEI合用未见更有效, 而不良反应增多(b类 B级) 4. AMI后心功能不全, 不宜两类药合用,中华心血管病杂志 2019年35卷2期,JNC-VII. Hypertension. 2019.,JNC7指南: 高血压强适应证,心肌梗死后,冠心病高危,糖尿病,慢性肾脏病,预防中风再发,利尿剂,Clinical trial basis,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,Aldo ANT,ACC/AHA Heart Failure Guideline, MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RA

18、LES, CHARM,BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS,ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE, EUROPA, INVEST,NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT,NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK,PROGRESS,心力衰竭,09ESC高血压指南修订: 强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,中风史,心肌梗死史,心绞痛,心力衰竭,心房颤动(复发),心房颤动(永久),外周动脉疾病,肾衰竭/蛋白尿,Mancia G e

19、t al. J Hypertens 2009; 25:1105-1187.,09ESC修订: 亚临床靶器官损害/其他,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,左室肥厚,无症状动脉硬化,微量白蛋白尿,肾功能不全,ISH,代谢综合征,妊娠,糖尿病,黑色人种,Mancia G et al. J Hypertens 2009; 25:1105-1187.,AMI24h、MI后 2a A 临床心衰/无症状LVD(LVEF45%) 1 A 糖尿病或其他危险因素 1 A,适应证 建议类别 证据级别,ESC/ACC/AHA AMI指南: ACEI,ESC/ACC/AHA急性心肌梗死指南: ARB,关于ARB的建议