第四十二章抗真菌药

1、第42，抗真菌药，抗真菌药(antifungalagents )是指抑制或杀死真菌生长和繁殖的药。 真菌为三类：1 .单细胞真菌(酵母菌)2.丝状真菌(真菌)3.大型子实体真菌(食用菌)，第一节，影响真菌细胞膜的药物第二节，影响真菌细胞壁的药物第三节，其他抗真菌药，一，多烯系抗真菌药二，唑系抗真菌药三，丙烯酸系抗真菌药四第一节，影响真菌细胞膜的药物，两性霉素b(amphotercinb )【结构特征】，一，多烯类抗真菌药，两性霉素b(amphotercinb )【作用机制】两性霉素b选择性地与真菌细胞膜中的麦角甾醇结合，改变膜渗透性【抗菌光谱】阿霉素b对大部分真菌具有抗菌活性，是一种光谱广泛的

2、抗真菌药。 对新隐球菌、念珠菌、芽生菌、荚膜组织细胞菌、粗球孢子菌、孢子丝状菌等有很强的抗菌作用，高浓度有杀菌作用。 两性霉素b【临床应用】静脉滴注用于治疗深部真菌感染。 真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需要鞘内注射。 口服给药仅用于肠道真菌感染。 局部治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染。 阿奇霉素b【副作用】多，常见于寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能障碍、肾功能障碍等。 给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药、糖皮质激素，能减少治疗初期的寒冷、发热反应的发生。 要定期进行血尿例行、肝肾功能和心电图等检查，及时调整剂量。 抗生素(nystatin、益生菌

3、、fungicidin、nilstat、mycostatin )的抗真菌作用和机制与两性霉素b相似，对念珠菌属抗菌活性高，不易产生耐药性。 赤霉素主要用于局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。 口服吸收少，只适合肠道念珠菌感染。 注射时抗生素毒性高，不适于注射。 局部应用时的副作用很少见。 口服后可引起暂时恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠反应。 二、唑类抗真菌药，二、唑类抗真菌药，唑类(azoles )抗真菌药分为咪唑类(imidazoles )和三唑类(triazoles )。 咪唑类包括酮康唑、咪康唑、丙康唑、氯康唑、联苯苯甲唑等，酮康唑等是治疗表浅部真菌感染的优先药物。 三唑类包括异康唑、

4、氟康唑、伏他唑等，是治疗深部真菌感染的优先药物。 【作用机制】干扰真菌细胞中麦角甾醇的生物合成，损害真菌细胞膜，增加膜透过性，抑制真菌的生长，使真菌死亡。 酮康唑(ketoconazole )酮康唑可以在最初的广泛光谱上口服抗真菌药，有效地治疗深部、皮下和浅表真菌感染。 也可以用局部药物治疗表浅部真菌感染。 与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药一起服用，能降低酮康唑的生物利用度。 口服酮康唑副作用多。 一)、咪唑类、咪唑(miconazole )咪唑是广谱抗真菌药物。 口服药物的生物利用度低。 目前临床上主要部分治疗阴道、皮肤、指甲真菌感染。 皮肤和粘膜难以吸收，没有明显的副作用。 丙康唑的抗菌谱

5、、抗菌活性和临床应用类似于米康唑，氯三唑是广谱抗真菌药。 不易经口吸收，血中峰值浓度低，代谢产物大部分由胆汁排出，1%由肾脏排出。 t1/2均为3.55.5h。 局部药物治疗各种浅部真菌感染。 氟康唑(fluconazole )氟康唑在广谱抗真菌性上具有隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。 是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的优先药，联合氟胞嘧啶可增强疗效。 口服和静脉给药是有效的。副作用发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠膨胀、皮疹等。 由于氟康唑可能会引起胎儿缺陷，所以对孕妇无效。 二)、三唑类、异康唑(itraconazole )异康唑比酮康唑抗真菌谱宽，体内外抗真菌活性比酮康唑强5100

6、倍，能有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染，能治疗组织细胞菌感染和芽生菌感染等罕见真菌口服吸收良好，生物利用度约为55%。 副作用发生率低，主要有胃肠反应、头痛、头晕、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。 伏立康唑(voriconazole，UK-109496 )伏立康唑是一种广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌有抗菌活性，抗真菌活性是氟康唑的10-500倍。 多种耐氟康唑、阿霉素b对真菌深部感染有明显的治疗作用。 副作用主要是胃肠反应，其发生率低于氟康唑，患者更宽容。 联苯苄唑(bifonazole )联苯苄唑不仅可以抑制24-甲基二氢醇的甾醇成为脱甲基甾醇，还可以抑制羟甲基戊二醇co

7、a成为甲基戊酸临床用于治疗皮肤癣菌感染。 副作用有接触性皮炎、暂时性轻度皮肤发红、烧伤感、瘙痒感、脱皮和龟裂。 三、丙胺类抗真菌药特比那芬(terbinafine )特比那芬是经萘(naftifine )结构改造发现的活性更高、毒性更低、经口有效的丙胺类衍生物。 对曲霉、长菌和其他丝状菌具有良好的抗菌活性。 可以外用或口服治疗脚癣和其他浅表部真菌感染。 对深部曲霉菌感染、侧胞感染、念珠菌感染、肺隐球菌感染虽不有效，但与唑类药物和阿奇霉素b并用可获得良好的结果。 副作用轻微，常见胃肠反应，肝炎和皮疹少。 第二节，影响真菌细胞壁的药物，真菌细胞壁的特征：主要有： -葡聚糖，壳聚糖和甘露聚糖分子，代

8、表药物：咖啡因纯，作用机制：非竞争性抑制真菌细胞壁中的- (1，3 )-d -葡聚糖合成酶，阻碍葡聚糖的合成，使真菌细胞壁结构异常嘧啶类抗真菌药，氟胞嘧啶(flucytosine，5氟胞嘧啶，5-fluorocytosine )氟胞嘧啶是人工合成的广泛光谱抗真菌药。 氟胞嘧啶在胞嘧啶通透酶的作用下进入敏感真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶的作用下脱离氨基形成抗代谢物5 -氟尿嘧啶。 后者进一步从尿苷-5-磷酸焦磷酸氧化酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷的合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷向胸腺嘧啶核苷的转变，影响DNA的合成。 主要用于隐球菌感染、念珠菌感染、着色霉菌感染，疗效不如阿霉素b。 由于容易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有很好的治疗效果，但不主张单独应用，经常与阿霉素b并用。 第三节，其他抗真菌药，氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。 血浆蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。 经口2h后，血药浓度达到高峰，90%通过肾小球过滤从尿中排出。