常见病与遗传.pptx

1、第十八章常见病与遗传,人类遗传病（HumanGeneticDiseases),染色体病ChoromosomeMalformation单基因病Single-geneDisorder多基因病PolygenicDisorder线粒体病MitochondriaDisorder,除外伤外，几乎所有疾病都有遗传因素,医学遗传学的发展,1960,1970,1980,1990,2000,2010,细胞遗传学,分子遗传学,生化遗传学,医学遗传学,临床医学,临床遗传学,关于遗传性疾病,我国是遗传病高发国家，大约有1/4-1/5的人患有各种遗传病，每年出生的先天残疾儿总数高达80-12万，约占每年出生人口的4-6%

2、。,遗传病严重降低了人口素质，给受累者本人、家庭和社会造成严重的经济、精神负担。,遗传病：是指由于遗传物质的改变而引起的疾病。遗传因素：是导致各类遗传病的主要原因。可以是生殖细胞或受精卵遗传物质的改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变。遗传病：具有先天性、终生性和家族性的特点。,可遗传变异的来源有哪些？,基因重组,基因重组：是指非等位基因间的重新组合。基因突变：DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失，而引起的基因结构改变。染色体畸变：染色体发生数目或结构上的改变。,可遗传变异,基因突变,染色体畸变,先天性、后天性、家族性疾病的区别,先天性疾病：遗传病：先天愚型，多指，白化病，PKU非

3、遗传病：胎儿在子宫内受天花病毒感染，出生时留瘢痕,家庭性疾病：遗传病：显性遗传病非遗传病：饮食中缺乏维生素A，一家族中多个成员患夜盲症,常见病（commondiseases）在人群中发病率较高（通常1%），包括心血管疾病、哮喘、糖尿病及多种精神神经疾病等。常见病又被称为复杂性疾病，因其是在多种因素共同作用下发生的，包括遗传因素、环境作用及其他随机因素等，因此常见病也被称为“多因子疾病”（multifactorialdiseases）。常见病的发病机制十分复杂，现在普遍认为：常见病的发生是遗传因素与环境因素相互作用的结果。,常见病,是在众多因素共同作用下发生的，如多个基因、一个基因的多个突变、环

4、境作用以及未知的随机因素。遗传模式复杂。可以认为对于复杂疾病来说，每个基因影响有限，单独不足以致病，而且可能对于疾病既非充分也非必要。复杂疾病在普通人群中发病率较高（1%），所以也叫“常见病”,复杂疾病,轮状模型MausnerJS.1985,疾病是人与环境相互影响的结果，其实质是遗传（基因）、环境（致病因子）相互作用的结果,目前，国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性疾病，如冠心病、高血压、糖尿病、肿瘤、精神神经性疾病、骨质疏松症、肥胖进行了GWAS，鉴定出众多候选的疾病关联基因。,对于常见复杂疾病，涉及多基因突变,复杂疾病涉及多基因突变,全基因组关联分析（Genome-wideassocia

5、tionstudy,GWAS）,GWAS是一种对全基因组范围内的遗传变异基因总体关联分析的方法，能够一次性对疾病进行轮廓性概览，适用于复杂疾病的研究。,经统计分析，评价该SNP与该病是否有关联及关联程度,/,人类的基因组含有超过30亿个碱基对，但个体之间的差异超过1%，这部分有差异的基因组信息被称为“遗传多态性（geneticpolymorphism）”或者“遗传变异（geneticvariation）”。该突变为中性突变。遗传多态性本身可能与某些疾病的易感性相关。也可作为遗传标记，用于在基因组范围内定位和鉴定疾病基因。,基因突变与疾病的关系,

6、致病突变与基因多态性有别,如果在人群中，基因突变频率1%，则有可能是致病突变。欲确认其是否为致病突变，至少需具备2个方面的基本证据。在人群中确认只有病患者个体中出现该突变。在有病患者家系中，只有患病者才出现该突变。,基因突变与疾病的关系,致病突变与基因多态性有别,单核苷酸多态（SNPs）与常见病易感性,2型糖尿病易感基因KCNJ11重要的为SNPE23K,编码区SNP（codingregionSingleNucleotidePolymorphism,cSNP）,拷贝数变异（CNVs）与常见病易感性,染色体16p11.2区域微缺失或重复与自闭症发病密切相关。,每种疾病都存在共同的基因变异体，而且

7、这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直遗传下来。按照这一理论模型，采用常规的遗传分析方法即可找到有明确疾病表型的基因变异体。而事实上，有许多疾病采用常规的遗传分析方法找不到与疾病表型相关的基因变异体。,常见疾病-常见变异体Commondisease-commonvariant,CD-CV）,不少疾病的基因变异体不是由其祖先遗传而来，而是在较近时期突变而来。按照这一理论模型，单纯采用常规的遗传分析方法难以凑效，而必须采用多方面的分析手段。随着基因组深度测序和基因组生物信息学的深入发展，为鉴定致病或与疾病相关的基因变异体（特别是罕见突变体）提供了有力的手段。,常见疾病-罕见变异体Commondis

8、ease-rarevariant,CD-CV）,基因突变的效应,基因突变改变表达产物的“质”和“量”而引起疾病。,基因突变对表型的影响大致上通过以下两种主要途径而实现：,影响其产物的组成或结构影响其表达的量,常见遗传病,又称为老年性黄斑变性（senilemaculardegeneration,SMD），是中央区视网膜慢性进展性疾病，是眼科学界四大致盲眼病之一，也是西方发达国家50岁以上老年人最常见的致盲眼病。AMD在我国的发病率呈逐年上升的趋势，具有明显的年龄相关性，且常发生于55岁以上的老年人群。迄今，AMD的发病机制尚不清楚，目前的观点认为AMD是环境和遗传等多因素共同作用所导致的复杂性疾

9、病。,年龄相关性黄斑变性Age-relatedMacularDegeneration,AMD,CFH基因：补体因子H（complementfactorH,CFH）是补体旁路激活途径的调节因子，是与AMD相关的最重要的基因。SNPrsl06117（Y402H）位点位于CFH基因的第9外显子，是经由GWAS研究确定的第一个AMD易感等位基因位点。TIMP3基因：金属蛋白酶抑制因子3（TissueInhibitorsOfMetalloproteinase3,TIMP3）与细胞外基质的退行性变有关。其他基因：APOE基因、ACE基因、VEGF基因、补体C5、RORA基因等也被发现可能与AMD发生有关。

10、,年龄相关性黄斑变性,遗传病理学,SymptomsofAMD:Ifyouseeworldlikethis.,年龄相关性黄斑变性,Earlystage,Lateron,年龄相关性黄斑变性,黄斑：是视网膜后极部的一中央无血管的凹陷区，直径约2mm为浅漏斗状，该区富含叶黄素。黄斑处视网膜最薄，只有视锥细胞，主管视力和色觉功能，光线到达黄斑时能直接照射到视锥细胞上，所以黄斑是中心视力最敏锐之处。黄斑一旦发生病变就会出现明显的视力减退甚至失明。当人体死亡或眼球脱离人体后，黄斑区呈现为淡黄色，因此而被命名为黄斑。,干性黄斑变性湿性黄斑变性,不同时期AMD患者视网膜病变，可见位于视网膜色素上皮和玻璃膜之间的

11、沉积物玻璃膜疣。病因不明，可能与遗传、种族以及慢性光损伤等有关，年龄和吸烟是导致AMD发生的最主要的环境危险因素。目前有炎症免疫假说、脉络膜新生血管假说及氧化应激假说等对其发病机制进行阐述。,年龄相关性黄斑变性,尚无遗传学检测，AMD遗传检测对散发性患者的个体临床价值不大。目前比较公认的治疗手段有玻璃体腔药物注射治疗、光动力疗法及联合治疗。,年龄相关性黄斑变性,临床遗传学,吸烟：吸烟者较非吸烟者的发病风险增加数倍年龄：50岁患病率2%，75岁以上患病率几乎达到30%紫外线：在眼睛中产生有害物质种族：白人比黑人、黄种人患病率高家族史：具有家族史的人群有更高的患该病危险性性别：男性呈现出比女性患病

12、率高2倍的危险性其他：有些种类的药物长期使用下、高度近视、外伤、眼球内感染、炎症等,2型糖尿病,糖尿病是一种胰岛素作用不足引起的、以高血糖为主要特征的代谢异常，是最为常见的内分泌失调性疾病，发病多年后可出现特有的并发症。糖尿病是由于胰岛素作用绝对或者相对不足，即胰岛素分泌缺乏和（或）胰岛素敏感性下降（胰岛素抵抗）所导致的一系列临床综合征。2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）亦称为非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM）。目前一致认为T2DM的发生和发展存在复杂的分子机制，包括基因-基因、基因-环境

13、相互作用等，还存在着明显的遗传异质性。,目前通过候选基因法等策略对糖脂代谢、胰岛素分泌和胰岛素抵抗密切相关的基因进行关联分析，成功鉴定了一系列T2DM易感基因。,2型糖尿病,遗传病理学,TCF7L2基因：转录因子7类似物2（transcriptionfactor7-like2）是迄今为止发现的对T2DM发病风险影响最大的基因之一。TCF7L2是WNT信号通路的关键转录因子，而WNT信号通路不仅能够抑制脂肪细胞生成，还可对胰岛细胞的形态和功能进行调节。KCNJ11基因：内向整流型钾离子通道亚家族J11（thepotassiuminwardlyrectifyingchannelsubfamilyJ

14、member11）编码敏感性钾离子通道的亚单位内向整流钾通道蛋白Kir6.2，E23K是最常见的突变位点，该突变导致离子通道对ATP的敏感性下降，导致胰岛素分泌减少。KCNQ1基因：电压门控性钾通道Q亚家族成员1（potassiumvoltage-gatedchannelKQT-likesubfamilymember1）编码一种电压门控钾通道蛋白，调节胰岛素的分泌。,2型糖尿病,遗传病理学,血糖,糖输出,糖摄取,胰高血糖素（细胞）,胰岛素（细胞）,胰腺,空腹状态,餐后状态,PorteDJr，KahnSE.ClinInvestMed.1995;18：247254.引自：KahnCR，Saltie

15、lAR.In：KahnCRetal，eds.JoslinsDiabetesMellitus.14thed.LippincottWilliams67:441-5.,遗传因素：家里长辈患病的受教育程度低的人群生活习惯：饱食、营养过剩、营养不均衡头部有过外伤环境因素吸烟、过量饮酒退休亲人或朋友亡故环境发生大的变化遭受重大打击,哪些人容易得呢？,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病,目前AD的致病基因包括APP（OMIM:104760）、PSEN1（OMIM:104311）、PSEN2（OMIM:600759），APP基因是第一个在EOAD家系中发现的致病基因，EOAD主要是由这些基因的错义突变引起，其中75%

16、80%是由PSEN1基因突变引起的。,遗传病理学,阿尔茨海默病,病理学基础是神经元丧失、突触功能障碍、神经炎性斑、神经原纤维缠结、颗粒空泡变性和淀粉样血管病等。目前AD的发病原因仍不明确，仅有几个假说进行阐述。,Amyloidprecursorprotein(APP)istheprecursortoamyloidplaque.1.APPsticksthroughtheneuronmembrane.2.EnzymescuttheAPPintofragmentsofprotein,includingbeta-amyloid.3.Beta-amyloidfragmentscometogetherin

17、clumpstoformplaques.,InAD,manyoftheseclumpsform,disruptingtheworkofneurons.Thisaffectsthehippocampusandotherareasofthecerebralcortex.,1.,2.,3.,Beta-amyloidPlaques,遗传检测：AD大部分为散发病例，其诊断主要根据临床表现。对于家族性AD，基因诊断为分子分型提供了重要依据，主要应用核酸分子杂交和PCR扩增、DNA测序技术和基因芯片技术等对APP、PSEN1、PSEN2基因进行突变检测。治疗：目前尚没有逆转或阻止阿尔茨海默病病情进展的有效方

18、法，临床上主要是在早期积极进行支持、对症治疗，延缓病情进展，提高患者生活质量。,临床遗传学,阿尔茨海默病,帕金森病（OMIM：168600），又称震颤麻痹（paralysisagitans），是一种发生于中老年人的常见神经系统退行性疾病，其发病率仅次于AD。该病最早是由英国医师詹姆斯帕金森在1817年进行详细描述。其病理特征为黑质多巴胺能神经元选择性变性丢失及胞质内嗜酸性包涵体即路易小体的形成。PD大多数为散发病例，家族性PD所占比例不足10%。在家族性PD中，大多数呈常染色体显性遗传方式。在全球65岁以上人群中PD的发病率约为1%，85岁以上人群中发病率约为4%，平均发病年龄为60岁，男性发

19、病率略高于女性。,帕金森病Parkinsonsdisease,PD,帕金森病,PD是黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱导致，中枢神经系统多巴胺含量显著减少（80%90%），且其减少的程度与多巴胺能神经元丢失的严重程度密切相关。,病理生理学,帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念，帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病的临床表现。,帕金森病,迄今为止病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。,年龄老化：中年以上主要病变在黑质和纹状体因分泌多巴胺介质减少导致震颤肌张力增高运动障碍。环境因素：

20、流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。家族遗传性：医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。,帕金森病,迄今为止，通过连锁分析、基因组测序和基因关联分析发现至少有20个位点和15个基因与家族性及散发性PD的发病相关。常染色体显性遗传性PD的致病基因：SNCA、UCHL1、LRRK2、GIGYF2、HTRA2、VPS35和EIF4G1基因。常染色体隐性遗传早发性PD发病相关的致病：parkin、PINK1、DJ1、PLA2G6、FBXO7、DNAJC6和S

21、YNJ1基因。另外，在X染色体上发现了一个基因座（PARK12）和PD发病相关。,遗传病理学,帕金森病,PD相关的SNCA基因易感位点,帕金森病,遗传检测：中国人常染色体隐性遗传的早发性PD最常见的突变基因为Parkin基因，而常染色体显性遗传PD最常见的突变基因为LRRK2。目前，主要应用PCR扩增、聚丙烯酰胺凝胶电泳、DNA测序技术及基因芯片技术来进行上述两个基因检测。治疗：目前PD主要的治疗方法是药物治疗，经典治疗方案包括抗胆碱能药物和多巴胺替代治疗。,PD的发生是多种因素共同作用的结果，导致黑质多巴胺能神经元变性、丢失，进而产生PD的各种临床症状。,临床遗传学,孤独症,孤独症概况,1943年美国儿童精神病学家Kanner首次报道.KannerL.Nerv.Child19433岁前发病，高度临床和遗传异质性核心症状：社交障碍(Impairmentofsocialinteraction)语言发育障碍(Deficitsinverbalcommu