左右半结直肠癌的区别

1、左右半结肠癌的区别,河北医科大学第四医院 肿瘤内科 崔彦芝,何为精准医疗?,Francis S. Collins, M.D., Ph.D., and Harold Varmus, M.D.,Similar disease, different mechanism and treatment相同的疾病，不同的机制，不同的治疗,基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的， 也更有效率，因而称为精准医学,ROS-1,精准治疗时代，同一肿瘤已不能简单地作同一疾病处理,EGFR,ALK,上段,中段,下段,胃体,远端,全胃,近端,食管 鳞癌,胃癌,MET,肺癌,早在1990年Bufill就提出近端

2、和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤,左右半结直肠癌是否也应为“两脏器疾病”？,Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.,“Differences were noted in the epidemiologic, pathologic, cytogenetic, and molecular features of proximal and distal colorectal cancer.” “近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”,Dr. Jose A. Bufill 内科肿瘤学

3、专家 圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任,左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器,Carethers JM. Gastroenterology. 2011;141(2):411-442. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.,如何划分左右半结/直肠癌？,1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788. 3. Cheng L, et al. Am J Clin Onc

4、ol. 2011;34(6):573-580. 4. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 5.CALGB/SWOG 80405. updated data present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3 左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4,右半结肠癌：

5、盲肠、升结肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6,目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的发病率不同,1. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835. 2. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.,盲肠 14.6%,升结肠 9.2%,肝曲 3.1%,横结肠 6.

6、2%,脾曲 2.8%,降结肠3.9%,乙状结肠21.9%,直肠乙状结肠结合部6.8%,直肠26.7%,注：4%原发部位未知,本研究数据来源于南澳大利亚的登记数据库，该数据库是一项于2006年2月开始对转移性结直肠癌人群进行登记的数据，包括所有诊断为癌转移的患者，不管是否在治疗和接受何种疗法。研究采集数据截止日期为2013年2月12日，共对2972例患者进行了分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结直肠癌包括脾曲至直肠1,右半结肠癌（33.5%）,左半结直肠癌（61.7%）,左半结直肠癌在CRC中所占比例更高1-3,左半结直肠癌的发病率逐渐下降，而右半结肠逐渐上升,Cheng L, et

7、al. Am J Clin Oncol. 2011;34(6):573-580.,1976-2005年间，左右半结直肠癌的发病率均随着时间而显著下降，但左半结肠癌的下降幅度最大(-37.79%)， 而右半结肠癌的下降幅度最小(-6.37%)，且局限性右半结肠癌的年发生率增加0.68%，30年间增加25.26%,本研究目的是为了评估在美国人群中各分期各部位CRC发生率的变化趋势。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）9登记系统的数据，该数据是基于2007年11月递交的结果。研究中右半结肠包括盲肠、升结肠、肝曲、横结肠和脾曲；左半结肠包括降结肠和乙状结肠；直肠包括直肠和直肠乙状结肠结合部

8、。1976年-2005年，原位、进展期及无法分期CRC共有378,498例新发病例。 。,注：按照SEER术语，统计上在给定时间间隔的变化百分比（PC）为（最终值-初始值）/初始值X100，PC为正值意味着增加趋势，PC为负值意味着下降趋势。年PC（APC）用于估量一年内的变化率或趋势。,局限性右半结肠癌,左右半结直肠癌在男女患者中的发生比例不同,1. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835. 2. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 3. Lee GH, et al. E

9、ur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.,患者年龄不同,患者百分比,右半结肠癌在女性中更多见，而左半结直肠癌在男性中更多见,组间比较，P0.001,患者中位年龄,右半结肠癌的患者年龄更大1-3,P0.001,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的组织学类型不同,Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.,患者百分比,*,*,*,*,*组间比较，P0.01,右半结肠癌患者中粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌比例更高,左右半结直肠癌的组织学分级不同,1 .

10、Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835. 2. Weiss JM,et al. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409. 3. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008 Sep;15(9):2388-2394.,患者百分比,*,*,*组间比较，P0.001,右半结肠癌患者中低分化肿瘤比例更高1-3,左右半结直肠癌的肿瘤形状及生长方式不同,Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.,患者百分比,*,*

11、,左半结肠癌中肿瘤呈息肉状、环形生长的患者比例更高,*组间比较，P0.01,1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。,左右半结直肠癌的肿瘤侵润深度及血管受侵情况不同,Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.,*组间比较，P0.01,右半结肠癌肿瘤侵润程度更深，血管受侵更常见,*,*,患者百分比,1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项

12、回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。,左右半结直肠癌的淋巴结阳性比例不同,1. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394. 2. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.,手术标本中检查到的淋巴结数目（中位数）,淋巴结阳性患者比例,P0.001,P0.001,右半结肠癌中检查到的淋巴结数目更多1,2,右半结肠癌中淋巴结阳性患者比例

13、更高1,2,本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌的生存期。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠1,左右半结直肠癌各分期所占比例不同,1. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 2. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388

14、-2394. 3. Nawa T, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423. 4. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.,AJCC各分期的患者比例,右半结肠癌中AJCC肿瘤分期较晚的患者比例更高1-4,所有分期组间比较，P0.01,1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。,START,START,左右

15、半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的患者入院原因不同,Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.,不同原因入院患者百分比,组织学证实为肿瘤,右半结肠癌因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院的患者比例更高， 左半结肠癌则因肿瘤、便秘及急诊入院的患者比例更高,肿瘤相关症状(贫血、乏力、体重下降),疼痛,肛周出血/大便潜血,便秘,急诊(肠梗阻、穿孔),*,*组间比较， P0.01； * *组间比较， P0.001,*,*,*,*,*,患者入院原因：,左右半结直肠癌肿瘤大小不同,1. Meguid RA,

16、 et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394. 2. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.,肿瘤大小（mm）,P0.001,本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌的生存期。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠1,右半结肠癌手术时肿瘤更大1

17、,2,左右半结直肠癌的转移部位不同,Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835.,患者百分比,P=0.056,P0.001,P=0.06,P0.001,P0.001,P0.01,(肺除外）,(肝除外）,#,#其他部位指脑、骨、盆腔、腹腔内、淋巴结、未知,左半结直肠癌仅肝或(和)肺转移更多见，右半结肠癌则转移至其他部位更多见,左右半结直肠癌的症状学差异,1. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;12

18、1(6):830-835. 3. Ghazi S, et al. J Gastroenterol. 2012;47(6):619-634. 4. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,散发性结直肠癌发生的主要分子机制：,24,.,EJSO 41 (2015) 300-308,左半结直肠癌,右半结肠癌,左右半结直肠癌的基因表达谱不同,Maus MK, et al. Pharmacogenomics J 2015(4);15:354362.,. ERCC1

19、：切除修复交叉互补组1（低水平与对铂类化疗药物敏感有关） TS：胸苷酸合成酶（低水平与对氟嘧啶敏感有关） VEGFR2：血管内皮生长因子受体2,右侧结肠癌,左侧结肠癌,直肠癌, BRAF mt（14%）, BRAF mt（5%）, BRAF mt（2%）,KRAS mt（46%）, KRAS mt（41%）, KRAS mt（37%）, ERCC1（0.91）, ERCC1（0.83）, ERCC1（1.11）, TS（2.12）, TS（2.60）, VEGFR2（1.10）, VEGFR2 （1.24）, VEGFR2（1.77）,左右半结直肠癌的分子通路不同,Missiaglia E,

20、et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,所有结直肠癌患者,MSS、BRAF和KRAS野生型肿瘤患者,左半结肠癌 右半结肠癌,左半结肠癌 右半结肠癌,这项研究的临床病理数据来自PETACC3和TCGA两项队列研究。在PETACC3研究中纳入3045例接受辅助化疗的结肠癌患者样本进行分析，其中1404例有分子学数据,包括BRAF、KRAS和PIK3CA突变状态，MSI状态和18号染色体长臂杂合性缺失（LOS）情况；且这1404例患者中589例有基因表达数据，199例有DNA拷贝数数据。另外，将TCGA队列研究中413例结肠腺癌患者也纳入分析。在325例转移

21、患者中评估了肿瘤部位对抗EGFR治疗的影响。84例正常结肠样本的基因表达谱来自4个数据集（TCGA CC、GSE14333、GSE8671和GSE41258）。右半结肠癌包括盲肠、升结肠和肝曲，左半结肠癌包括脾曲、降结肠和乙状结肠。,基因签名与肿瘤部位间相关性的强度和方向,右半结肠与其有强相关性,右半结肠与其有强相关性,左半结肠与其有弱相关性,柱子代表了多次检测校正后显著性水平；MSS：微卫星稳定性,左半结肠与其有相关性,左右半结直肠癌的分子通路突变频率不同,Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001,KEGG通路：,针对其基因推

22、定为有害突变的数目,组间比较， * P0.05；* P0.01； * P0.001,紧密 连接,胰岛素 信号通路,FcRI 信号通路,ErbB 信号通路,孕激素 介导的 卵母细胞 成熟,背腹轴 形成,TGF- 信号通路,轴突 导向,自然杀伤 细胞介导的 细胞毒性,NOD样 受体 信号通路,破骨细胞 分化,B细胞 受体 信号通路,GnRH 信号通路,MAPK 信号通路,趋化因子 信号通路,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,右半结肠癌信号传导通路突变频率更高,左右半结直肠癌生物学特征不同，预后也不同,1. Bettington M, et al. Histopatholo

23、gy. 2013;62(3):367-386. 2. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. 3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar;41(3):300-308.,结直肠癌,高度突变和MSI,甲基化(CIMP),BRAF突变(BRAF样),锯齿状通路,炎症/CIMP-H样亚型,MAPK级联通路激活,染色体不稳定(CIN),HER1和HER2 扩增 EGF信号传导,Wnt信号传导,隐窝样和混合 亚型发生率低,预后差,预后差,预后好,BRAF样(13%),无BRAF样(87%),

24、右半,左半,更强化疗,结直肠癌分子分型（Guinney et al.）,2016 ASCO SEER数据库：左右半结直肠癌的分子分型情况,START,START,左右半结直肠癌有何区别？,左半结直肠癌,右半结肠癌,2008年SEER分析显示：可手术患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，该差异在/期患者中最明显，在I期患者无差异，在II期患者右半结肠癌预后更好,Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394.,多因素分析显示，右半结肠癌较左半结肠癌死亡风险增加4.2%（P=0.001）,右半结肠癌生存预后更差,左右半结肠癌中/

25、期生存差异最明显,多因素分析显示，右半结肠癌较左半结肠癌的死亡风险比为： 期1.06（95%CI：1.02-1.11）； 期1.22（95%CI：1.16-1.28）,2011年SEER 老年患者数据：在可切除结肠癌中，II、III期左右半结肠癌预后有差异,J Clin Oncol 2011，29:4401-4409,ALL,I期,II期,III期,2011年SEER数据：1992-2005年 53,801例 66岁以上IIII期可手术CRC，67%为RCC 调整后生存分析，左右半结肠癌在I期预后相近，II期右半结肠癌预后好于左半，而III期右半结肠癌预后差于左半,中国大型回顾性研究显示：从左

26、半到右半结肠癌，无复发生存期和总生存期越来越短,Zhang Y, et al. Int J Colorectal Dis. 2015;30(9):1173-1183.,9.0,15.2,19.1,24.9,40.5,53.6,尚未达到,中位RFS(月),15.5,22.6,28.6,50.1,58.0,尚未达到,尚未达到,中位OS(月),这是一项回顾性研究，共入组895例组织学证实为III期结肠癌的患者，这些患者均有肿瘤标本且于2004年7月-2009年6月在湘雅医院接受了根治性切除术。所有患者均在术后6周内开始化疗。根据解剖部位，将所有患者分为7组，即盲肠n=73，升结肠n=143，肝曲n=97，横结肠n=155，脾曲n=57，降结肠n=77，乙状结肠n=293。患者随访截止日期为2014年3月7日，中位随访时间为37.5个月。,从乙状结肠到盲肠，无复发生存期越来越短,从乙状结肠到盲肠，总生存期越来越短,RFS：无复发生存期，是指根治性手术与首次影像学证实复发的时间间隔,南澳大利亚转移性结直肠癌登记数据分析显示：在转移性CRC中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结直肠癌,Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835.,在转移性CRC患者中右半结肠癌生存