第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药

1、,作者 : 赵 鑫杨宝峰,单位 : 哈尔滨医科大学,第二十一章,离子通道概论及钙通道阻滞药,第一节 离子通道概论,第二节 作用于钠通道和钾通道的药物,第三节 钙通道阻滞药,重点难点,掌握离子通道特性、分类及生理功能； 钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。,钙通道阻滞药的作用机制。,离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。,离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。,离子通道的概念,一、离子通道概论,离子通道概论,第一节,1. 离子选择性：某一种离子只

2、能通过与其相应的通道跨膜扩散。,（一）离子通道的特性,2. 门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。,一、离子通道概论,1. 电压门控离子通道（voltage gated channels）：即膜电压变化激活的离子通道。,（二）离子通道的分类,配体门控离子通道（ligand gated channels）：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。 3. 机械门控离子通道。,一、离子通道概论,（二）离子通道的分类,1. 钠通道 钠通道（sodium channels）是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理

3、意义研究得比较清楚。钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。,2. 钙通道 钙通道（calcium channels）在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。,（二）离子通道的分类,几种电压依赖性钙通道亚型特性,注：

4、DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；-CTX：-芋螺毒素；Aga-IVA：一种蜘蛛毒素。,（二）离子通道的分类,3. 钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。 钾通道按其电生理特性不同分为： （1）电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。 （2）钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）电导钙依赖性钾通道3个亚型。 （3）内向整流钾通道，包括内向整流钾通道（KIR），ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道（KACh）。,（二）离子通道的分类,4. 氯通道 氯通道（ch

5、loride channels）存在于机体的兴奋性和非兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括包括电压依赖性氯通道、囊性纤维化跨膜转导调节的氯通道、容量调节性氯通道和钙激活的氯通道。,1. 决定细胞的兴奋性、不应性和传导性。 2. 介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联。 3. 调节血管平滑肌的舒缩活动。 4. 参与细胞跨膜信号转导过程。 5. 维持细胞正常形态和功能完整性。,（三）离子通道的

6、生理功能,作用于钠通道和钾通道的药物,第二节,作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。,一、作用于钠通道的药物,1. 钾通道阻滞药（potassium channel blockers， PCBs） 选择性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素（charybdotoxin， CTX）、树眼镜蛇毒素（dendrotoxin， DTX），可选择性阻滞瞬间外向钾电流。 非选择性PCBs：主要是四乙基铵（tet

7、raethylammonium， TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine， 4-AP）。 磺酰脲类降糖药，如格列本脲（glibenclamide）选择性阻滞ATP敏感的钾通道。 新类抗心律失常药：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延长动作电位时程。,二、作用于钾通道的药物,2. 钾通道开放药（potassium channel openers， PCOs） 钾通道开放药是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克罗卡林（cromakalim）。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等

8、的治疗。,二、作用于钾通道的药物,钙通道阻滞药,第三节,钙通道阻滞药（calcium channel blockers），又称钙拮抗药（calcium antagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。,钙通道阻滞药的概念,三、钙通道阻滞药,1. 二氢吡啶类（dihydropyridines， DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。 2. 苯并噻氮类（benzothiazepines BTZs

9、）：地尔硫（diltiazem）、克仑硫（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。 3. 苯烷胺类（phenylalkylamines， PAAs）：维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。,（一）钙通道阻滞药分类,三、钙通道阻滞药,钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首过效应强，生物利用度均较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度为65%90%。,（二）钙通道阻滞药的药动学特性,三、钙通道阻滞药,（三）钙通道阻滞药的作用机制,L-型钙通道1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（

10、如维拉帕米）及硫氮类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。,（四）钙通道阻滞药的药理作用,【药理作用】 1. 对心肌的作用 （1）负性肌力作用 （2）负性频率和负性传导作用,【药理作用】 2. 对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感。脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。 （2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑

11、肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,（四）钙通道阻滞药的药理作用,【药理作用】 3. 抗动脉粥样硬化作用 4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响：钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤。钙通道阻滞药对血小板活化具有抑制作用。 5. 对肾脏功能的影响,（四）钙通道阻滞药的药理作用,三种钙通道阻滞药心血管效应的比较,注：为作用的强弱，为无作用,三种钙通道阻滞药的药代动力学参数,【临床应用】 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。 1. 高血压 2. 心绞痛 3. 心律失常 4. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪

12、等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。,（五）钙通道阻滞药的临床应用,【临床应用】 5. 其他 钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫可改善大多数雷诺病患者的症状。还用于预防动脉粥样硬化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于支气管哮喘、偏头痛等。现证实维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。,（五）钙通道阻滞药的临床应用,【不良反应】 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。 其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫严重不良反应有低血压及心功能抑制等。,（六）钙通道阻滞药的不良反应及相互作用,离子通道：是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具