药理学个论――解热抗炎镇痛药

1、第十八章 解热镇痛抗炎药,杨波,内容提要,解热镇痛抗炎药概述 水杨酸类解热镇痛抗炎药 其他解热镇痛抗炎药,第一节 解热镇痛抗炎药概述,定义：（antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。 非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）,作用机制,抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（COX），使得前列腺素（PGs）合成减少,主要生理 保护胃粘膜 细胞间信号传递 学 功 能 调节血小板功能 骨骼肌细胞生长 调节外周血管阻

2、力(PGI2) 分娩(妊娠时PG增加) 调节肾血流量和肾功能(PGI,PGE),环氧酶 (cyclooxygenase,COX),亚 型 固有型 诱生型,来 源 绝大多数组织 炎症反应细胞为主,生成条件 自然存在 刺激后诱导生成,病 理 学 ？ 炎症反应,COX-1 COX-2,分类,NSAIDs,水杨酸类：阿司匹林、阿司匹林赖氨酸盐、水杨酸钠、水杨酸镁、双水杨酸酯、卡巴匹林钙等； 乙酸类：双氯芬酸、引朵美辛、舒林酸、依托芬那酯等； 丙酸类：布洛芬、酮洛芬、萘普生、卡洛芬、非诺洛芬、引朵洛芬、芬布芬等； 芬那酸类：甲芬那酸、氯芬那酸； 昔康类：吡罗昔康、美洛昔康； 吡唑酮类：保泰松、羟基布他酮

3、； 非酸化合物类：萘丁美酮。,NSAIDs根据药物对COX2的IC50 / COX1的IC50的比值进行分类,药理作用解热作用,体温,内 致 热 原,丘脑体温 调节中枢,PGE2,体温 定点,NSAIDs,氯丙嗪 阿司匹林,药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 效应 抑制体温调节 解热 机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 特点 1环境温度低降温 只降发热体温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温 特点 2高温环境升温 用途 人工冬眠疗法（降温） 发热,药理作用,NSAIDs的作用,组 织 损 伤,局部产生致痛物质 PGs、5-HT、 缓激肽、组织胺,

4、痛觉感受,PG增敏作用,通过抑制 COX，使PGs合成减少而减轻疼痛 。,NSAIDs镇痛作用特点： 抑制外周病变部位的COX，使PG合成减少而减少疼痛； 镇痛强度中等对轻、中度慢性钝痛有效，如神经痛、头痛、月经痛；锐痛及平滑肌痉挛所致绞痛无效。 无耐受性和成瘾性。,药理作用镇痛作用,NSAIDs,NSAIDs,药物类别,镇痛药,解热镇痛抗炎药,作用,部位,机制,特点,用途,不良反应,直接兴奋阿片受体,抑制炎症局部PG的合成,强镇痛,中等镇痛,各类疼痛 慢性钝痛比急性锐痛好,创伤剧痛、内脏绞痛无效 慢性钝痛有效 （伴PG增多的炎性疼痛）,缓解其他药无效的剧痛,易成瘾，呼吸抑制,安全性大，无耐受

5、、无成瘾,缓解慢性钝痛,中枢,主要在外周,药理作用抗炎（风湿性关节炎）作用,炎症是在体内外各种损伤因子的作用下，由损伤细胞的酶分解产物诱发的，防止组织损伤扩大，促进损伤部位修复以防御为主的局部组织反应。 炎症时,局部血管扩张，血流加速，血流量明显增加 ，导致红、热； 血管扩张，通透性增大，血液成分局部渗出导致水肿； 炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症介质如PGs、缓激肽、5-HT等，引起疼痛。 产生“红、肿、热、痛”。,炎症,致炎剂：扩张血管，增加白细胞趋化性。 增敏作用：缓激肽、组胺、5-HT和LTs等。,PGs在炎症中的作用,1. 抑制炎症部位COX，使PGs合成减少，炎症减轻； 2. 抑

6、制白细胞聚集，降低白细胞的趋化性； 3. 减少缓激肽的形成； 4. 保护溶酶体膜，抑制水解酶释放，使致炎致痛介质减少。,NSAIDs抗炎机制,只能缓解症状，不能根除病因， 主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,NSAIDs抗炎作用特点：,解热、镇痛、抗炎 都是对症治疗 共同机制是抑制环氧化酶（COX）， 进而抑制体内前列腺素（PG）的合成。,第二节水杨酸类解热镇痛抗炎药,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途

7、径。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,一、乙酰水杨酸 （阿司匹林，aspirin）,药动学,口服由胃和小肠上部吸收迅速吸收， 在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸。 水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高（80%-90%）。 水杨

8、酸在肝脏代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。 代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响（在碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。 消除: 小剂量(1g)，零级动力学消除，t1/2 15-30h,1解热镇痛及抗风湿,药理作用及临床应用,常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选药之一。,小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成。 机制：

9、,2影响血小板功能, 预防老年痴呆症（阿尔茨海默病） 降低结肠癌发病率 驱虫 腹泻,3其他,不良反应,1.胃肠道反应, 上腹不适，恶心、呕吐。 诱发溃疡病。,治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长。 大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原。,2.加重出血倾向（凝血障碍）,3.水杨酸反应,剂量过大（5g/d）时，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等症状，是水杨酸中毒的表现。 严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。 应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液。,4.过敏反应,荨麻疹 皮肤粘膜过敏反应 血管神经性水肿 休克,定义：以阿司匹林为代表的酸性非甾体抗炎药物所引起的哮喘。 机理：干扰花生

10、四烯酸代谢环氧化酶PGE脂氧化酶(白三烯产生)哮喘。 特点：无论既往是否有哮喘病史，当口服阿司匹林后数分钟内或数小时内出现诱发的哮喘发作。 处理：肾上腺素治标，组胺有效,5.“阿司匹林哮喘”,5.瑞夷反应（Reye）综合症,对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年。 少见，但可以致死。 表现：肝衰竭合并脑病。 机制：可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。 注意事项：水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用，可用对乙酰氨基酚等代替。,胃溃疡； 严重肝损害； 低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病； 哮喘； 慢性荨麻疹慎用或禁用。,禁忌症,药物相互

11、作用,血浆蛋白结合置换 双香豆素出血 磺酰脲类（降血糖）低血糖； 糖皮质激素溃疡 竞争肾小管分泌系统 氨甲喋呤骨髓抑制 呋塞米水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。 氨茶碱或其他碱性药物如碳酸氢钠降低阿司匹林疗效 酸性药物水杨酸盐的血药浓度增加。 与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加。,苯胺类 吡唑酮类 乙酸类 丙酸类,第三节其他解热镇痛抗炎药,苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚、扑热息痛）,作用：解热作用强，镇痛作用弱，几无抗炎抗风湿作用 用途：发热、慢性钝痛。阿司匹林代用品，小儿退热首选 不良反应：小，过量急性中毒肝坏死,吡唑酮类保泰松,作用用途 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用较弱 主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎 促进尿酸排泄治疗急性痛风 不良反应 毒性大，用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长,乙酸类吲哚美辛（indomethacin, 消炎痛）,作用：消炎退热作用显著 用途：其它药无效或不能耐受的风湿性及类风湿性关节炎 恶性肿瘤性发热及其它不易控制的发热 不良反应 ：多,丙酸类布洛芬（ibuprofen