第三章-环境污染物的毒作用和损伤机理...ppt

1、第三章 环境污染物的毒作用和损伤机理,一、基本概念 二、环境污染物毒作用分类 三、人体化学性中毒的基本病变 四、细胞损伤机理 五、个体水平上的毒性影响 六、种群、群落水平上的毒性效应 七、污染物对生态系统的毒性影响,一、基本概念,内环境的稳态 剂量、效应与反应 毒性参数,内环境的稳态 机体存在一系列的调节机制以维持内稳态，从而使机体能顺应外环境的变化并生存下去，但如果外界环境变化过于剧烈，或者机体调节功能失调，则稳态就可能失调或被破坏，从而使机体受到损害，这实际上就是制定环境允许标准的依据。,剂量、效应与反应 剂量：暴露水平（有效接触剂量）、生物有效剂量、毒物的浓度等 效应：机体接触一定剂量的

2、化学物质后引起一系列的生物学效应。这种效应随摄入量的增多而增强，呈现分级反应。可用一定的计量单位来表示其强度，如酶的活力、白细胞计数等。 反应：一定数量生物群体中接触毒物而产生某种生物学效应的个体在群体中所占的百分比，可以死亡率、发病率等表示。,毒性参数 毒性上限参数 绝对致死量（浓度）LD100 LC100 半致死量（浓度）LD50 LC50 最小致死量（浓度）MLD MLC 最大耐受量（浓度）LD0 LC0 致死剂量（浓度）LD LC,毒性下限参数 受试动物中只有个别动物的某项生理、生化或其他观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度，或在此剂量水平以下的阈下剂量或阈下浓度。 急性阈剂量（浓度）

3、Limac 慢性阈剂量（浓度）Limch 最大无作用剂量（浓度）ED0 EC0 是制定人体每日容许摄入量（ADI） 的重要依据。,毒作用带 急性毒作用带 Zac=LD50/Limac 慢性毒作用带 Zch=Limac/Limch 吸入中毒的危险性指数 Iac=C20/LC50,二、环境污染物毒作用分类,分类方法一 局部毒性作用与全身毒性作用 速发与迟发毒性作用 可逆与不可逆毒性作用 变态反应 特异性体质反应,分类方法二 急性中毒 亚急性中毒 慢性中毒 迟发性中毒,分类方法三 神经系统中毒 呼吸系统中毒 肝中毒 肾中毒 ,三、人体化学性中毒的基本病变,（一）基本病变 （二）主要靶器官的病变,（一

4、）基本病变 细胞损伤全身各种组织细胞，特别是功能上高度分化的细胞，如肝细胞、肾小管上皮细胞、神经细胞、血细胞和心肌细胞的损害。 是中毒时最常见的基本表现形式。 表现为在毒物作用下，细胞生化代谢的异常或停止，形态上可见结构的变性或坏死。,视网膜的神经细胞图,血液循环障碍许多毒物往往直接或间接损伤毛细血管、小动脉和静脉的内皮细胞、基底膜或平滑肌细胞，或引起血液成分，特别是凝血系统和纤维蛋白溶解系统的异常，从而导致局部微循环或全身性血液循环的障碍。 表现为各种形式的充血、出血、水肿、血栓形成和弥漫性的血管内凝血。 以中毒性脑水肿、中毒性肺水肿最为严重，重症者足以致命。,炎症机体对异物入侵的一种普遍的

5、防御反应。 可以原发于毒物的直接损害（如化学性肺炎），也可以是继发于组织坏死和感染，常见于呼吸道、皮肤、肝、肾以及血管和造血器官的炎症。,纤维化和硬化多是慢性中毒、多次反复中毒、严重的急性中毒以后，在变性、坏死或炎症病变基础上综合演变的结果。 表现为中毒器官的实质细胞因中毒损害而大量破坏消失，代之以间质纤维成分显著增多，往往伴有相应的功能障碍和衰弱。 常见于肝、肾、脑、肺等器官。,骨髓纤维化,肺纤维化,肿瘤如肺癌、肝癌、膀胱癌等。 明确的致癌作用 促癌作用,肝癌,（二）主要靶器官的病变 肝脏 肾脏 呼吸系统 神经系统 生殖系统 其他（心血管系统、造血系统、消化道和胰腺、皮肤）,肝脏,结构和功能

6、的基本单位：肝小叶 呈不规则多角棱柱形，长径约为1.52mm，横径约为1mm。 成人肝脏约有50100万个肝小叶。 由肝腺泡、肝细胞、血窦、在央静脉和毛细胆管组成。 肝小叶的中轴是中央静脉，小叶内的肝细胞组成海绵状的单层细胞“板块”样结构，在板层之间有血窦穿行，并汇集至中央静脉为中心呈放射状排列，在肝小叶的边缘，肝细胞排列成环形肝板，称为界。切一片肝小叶在显微镜下观察，可见其结构规则，分布均匀，好似一座建筑精巧的“蜂房”。,功能 分泌胆汁胆汁中的主要成分是胆盐，由胆酸、去氧胆酸等钠盐组成。 帮助脂肪乳化，使脂肪滴变小变细便于消化吸收。促进脂肪酸吸收。 维生素A、D、E、K在肠道内经胆盐作用，形

7、成水溶性颗粒被吸收。 加速铁和钙的吸收。刺激小肠和结肠蠕动。抑制肠道腐败菌的生长、 繁殖 代谢转化,肝毒物所致的病变 肝毒物四氯化碳、苯的氨基和硝基化合物、二甲基甲酰胺、砷的化合物、锑、脂肪族卤化烃化合物。 根据肝损害的性质，分为肝实质性、血管性损害两大类。 根据病变在肝小叶的定位，分为中央带、中间带、周边带损害。 根据损害范围，分为点状、局灶状、大片状和弥漫性损害。这是肝脏环境毒理学评价分析的重要依据。,肾脏,结构由肾实质和肾盂组成。肾实质分为皮质和髓质。皮质血流量较多，易受毒物的损害；髓质血流量较少，仅占全肾血供的8%，易受缺氧的损害。 功能排泄、解毒,肾毒物重金属、有机卤代烃类、头孢霉素

8、、四环素、青霉素等抗菌素、水杨酸、非那西汀等镇痛药和磺胺类药物等生物毒性物质。 病变机理（1）直接作用：毒物或代谢产物在肾小管内浓集或在分泌排除过程中，通过干扰酶系统或破坏膜的结构和功能，或与金属硫蛋白或不溶性酸蛋白结合而导致对肾单位的直接损害。（2）间接作用：毒物本身不具明显肾毒性，而是通过肾外靶器官或细胞的损伤间接损伤肾脏的结果，如作用与心血管系统的毒物所引起的中毒性休克，作用于呼吸系统引起的肺水肿等都可使肾脏因严重缺血、缺氧而导致细胞坏死。,基本病变类型 急性中毒肾病急性肾功能衰竭，常由毒物直接作用于肾脏及肾缺血所致。 慢性肾炎综合症镉、汞、铅等引起的肾小管-间质性肾病。 肾病综合症中毒

9、后引起的免疫反应。,呼吸系统,功能 呼吸功能 非呼吸功能：（1）以粘液纤毛结构和肺泡巨噬细胞为主的防御功能；（2）支气管系统和肺内的淋巴免疫功能；（3）对外源性化学物的代谢转化功能。,鼻咽部：含有许多活跃的酶系，如芳香烃羟化酶、环氧化物水解酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等。许多化学物可在此转化成为致突变、致癌、对肺乃至全身具有毒性的物质。 流行病学调查证实了鼻咽癌发病率的增高与某些工业的发展存在相关性。 动物试验也证实了部分化学物导致鼻咽癌的发生。,调查人群：30岁以上,气管、支气管 有粘液腺和纤毛上皮细胞，有利于清除异物。 但肺叶中的支气管和细支气管缺少粘液细胞，容易导致炎性

10、病变。,包围气管、支气管的平滑肌中，分布有迷走神经和交感神经的感受器，当刺激性气体刺激迷走神经感受器时，就会引起气管、支气管的窄缩反应，使气道阻力增强。 如伦敦烟雾事件：主犯是飘尘，帮凶是二氧化硫。也有人认为，煤中的三氧化二铁在空气中形成凝聚核，能吸附二氧化硫和催化二氧化硫，生成毒性大10倍的硫酸雾，侵入呼吸系统造成窄缩反应，甚至使人窒息死亡。还能使慢性心肺病患恶化或死亡。,肺的主要病变 肺水肿：肺泡表面有一种肺表面活性物质（脂蛋白复合体），维护着肺表面张力。但当二氧化氮等有害气体达到一定数量后，就会破坏肺表面活性物质，使肺泡表面张力增大，吸引毛细血管内的水分向肺泡内和肺泡间质转移，使肺泡浸于

11、水中导致肺水肿。,肺气肿：肺巨噬细胞能吞噬进入肺泡的微粒，以减少飘尘微粒对肺泡的作用，但有时因吞噬某些微粒或被闯进肺泡的二氧化氮、臭氧等刺破，释放出蛋白分解酶，反而会分解破坏肺泡，导致肺气肿。,肺癌：吸烟、大气污染和职业因素诱发肺癌危险度的比例关系，大致为7：2：1。 致肺癌物：含砷农药、从事铬酸盐生产的工人、石棉、煤烟及焦油中的苯并（a）芘等。,神经系统,结构和功能： （1）不直接暴露，有被覆细胞的保护，毒物通过血液间接作用于神经系统。 （2）中枢神经系统毛细血管内皮细胞间没有间隙，内皮细胞本身也很少有胞饮作用。 （3）血脑屏障、脑-脑脊液屏障、血-神经屏障。 （4）重量占2%，耗氧占20-

12、25%，能量主要来源于血液中的葡萄糖。 （5）在中枢和外周神经通路中，有众多生化靶，如各种神经递质及其合成、代谢的酶系统，受体和离子通道等。,亲神经性毒物： （1）中枢神经系统病变四乙基铅、锰、汞、有机汞、有机锡、一氧化碳、甲醇、溴甲烷等。 （2）周围神经系统病变正已烷、氯丙烯、二甲基氨基丙腈、磷酸三磷甲苯酯等。 （3）对中枢和周围神经系统都有毒作用二硫化碳、铊、环氧乙烷、三氯乙烯、有机磷酸酯类农药、汽油、无机砷化合物等。,病变类型 （1）非特异性或继发性的损伤：多种毒物都可以引起的共同的一类病变，如脑水肿、缺氧或缺血性脑病变。 （2）原发性损伤：毒物直接作用于某些神经成分所引起的损伤，如选择

13、性神经元病变、有髓神经纤维的脱髓鞘、轴突逆性变性等。,有些急性神经功能丧失，却不易查得相应的形态学变化麻醉剂、镇静、安定剂等，一定剂量下的机体暂时性可逆性功能改变，而无明显形态结构变化。 药物成瘾者，虽然已导致持续的行为和功能的严重变化，也很难查到组织结构的改变，又是可能在尚未发生神经组织实质性病变之前，机体已因呼吸麻痹、循环衰竭等导致死亡。 而有些神经症状和行为改变则要在结构损伤相当严重时才能有所表现，如老年性痴呆、慢性酒精中毒等。,生殖系统 形态上的高度分化 功能上的复杂性和周期性 毒物对其损伤可能殃及后代,雄性睾丸、副睾、输精管、精囊、前列腺、尿道、阴茎、若干小腺体、附件 主要病变：（1

14、）睾丸生精细胞的退化影响精子成熟的过程；（2）副睾管上皮细胞变性影响成熟精子的活动；（3）前列腺和精囊腺癌等。,雌性卵巢、输卵管、子宫、阴道、外阴及若干小腺体。 主要病变：（1）子宫角内膜炎症和积水；（2）卵巢囊肿和肿瘤。等,心血管系统 敏感 直接作用于心血管，引起组织和细胞的炎症、硬化、变性和坏死。 通过神经、内分泌、免疫机制的紊乱而间接引起。,主要病变： （1）原发性心肌病：是CO导致机体缺氧，使心肌细胞变性和间质出血、水肿、坏死，导致机体缺氧的主要因素。 （2）中毒性心肌炎：慢性酒精中毒导致的心肌肥大、心肌脂肪变性、纤维化，铅中毒。 （3）过敏性心肌炎：甲基多巴胺、双氢克尿塞、氯霉素、磺

15、胺类药物。 （4）中毒性血管炎：有机砷、DDT、汞、金粉、铋、苯丙胺、磺胺类药物引起的节段性血管坏死、伴出血和血栓形成。 （5）过敏性血管炎：金霉素、溴化物、苯妥英等。,造血系统,不是主要的靶器官。 血液作为载体与外源性化学物密切接触，造血组织则处于细胞分裂增殖极为活跃的状态，且有些化学物，如苯，主要蓄积在骨髓组织，因此毒物对造血系统的损伤不可避免。,居里夫人及其女儿因从事放射性研究工作，死于白血病。 1929-1943年间，美国放射科医务人员的白血病发生率为4.57%，为非放射科医务人员的10.3倍，之后由于防护得力而有所下降。,消化道和胰腺,皮 肤 尤以工业化学物质为突出 职业性皮肤病约占

16、职业病的50-75% 化学性物质所致皮肤病又占职业性皮肤病的90%,四、细胞损伤机理,（一）对膜的作用,许多环境因素作用于细胞膜，引起细胞膜结构和功能的改变。,四氯化碳导致大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量下降,DDT、对硫磷引起红细胞膜脂流动性降低；乙醇引起肝细胞线粒体膜脂流动性增高,有机磷化合物与红细胞膜上的乙酰胆碱酯酶共价结合,主要是膜蛋白的改变，如重金属与膜蛋白上的巯基、羰基、氨基、磷酸基等的作用,（二）缺氧性损伤 毒物造成细胞缺氧的效应。 主要是一些窒息性、亲血红蛋白性及抑制生物氧化反应的毒物作用于细胞的线粒体，影响其氧化酶体系，从而引起细胞缺氧或能量衰竭。,一旦细胞缺氧，氧化磷酸化过程便

17、几乎立即停止，ATP和糖元含量骤减，细胞的能量来源断绝。还可干扰膜的完整性、离子泵转运和蛋白质的合成，严重的ATP缺乏可导致细胞功能丧失甚至死亡。 中枢神经系统中毒症状的原发性机理,线粒体型的损伤,ATP型的损伤,有研究发现，缺氧所导致的细胞损伤可能与胞浆中Ca2+浓度的升高有关。 Ca2+大量进入细胞内，特别是进入线粒体，是细胞不可逆损伤的重要环节。,（三）细胞内钙离子的稳态失调 细胞外液中Ca2+的浓度可比胞浆内高1万倍。,半乳糖胺细胞膜Ca2+内流 四氯化碳钙泵减少Ca2+泵出 卤代烃类内质网释放Ca2+ 活性氧族也能使胞内Ca2+升高 已发现细胞内Ca2+升高，是各种毒物 致使肝细胞死

18、亡前的共同现象。,（四）谷胱甘肽耗竭 谷胱甘肽GSH是重要的有毒物质清除剂，许多化合物及其代谢产物可与之结合而解毒，并进一步形成巯醚氨酸而排出体外。,亲电子物质，如环氧化物、氧化偶氮衍生物等，也是在细胞内还原型GSH降低到一定水平以下时，才得以和其他生物大分子发生共价结合的。 蛋白巯基也能优先与活性中间产物反应，自身则被还原。,（五）脂质过氧化 化合物在代谢过程中由于共价键发生均裂所产生的具有奇数电子的原子或分子，成为自由基。 自由基具有很高的能量，化学性质不稳定，容易和细胞内各种化合物，尤其是细胞膜的不饱和脂肪酸发生一系列链式反应。,有些环境化学物本身具有自由基性质如NO2；有的环境化学物化

19、学性质活泼，与多不饱和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、单线态氧（O2）；有的化合物可经代谢形成自由基，自由基可引起脂质过氧化作用，还可攻击核酸。,内质网首当其中 其他细胞器或质膜,（六）毒物与其他生物大分子的共价结合,蛋白质,核酸,脂质,（七）对酶系统的干扰,对自身代谢转化酶的诱导,对其他物质代谢转化酶的诱导,对过往接触化合物的诱导,对内源化合物的诱导,Pb、Hg与半胱氨酸的巯基,有机磷的正电荷部分与胆碱酯酶的负电荷部分氨基酸残基的侧链羟基，P与丝氨酸的羧基,辅酶，如镁离子、铜离子,竞争性抑制产物不能被酶所代谢,致死性合成：毒物与某种酶的底物相似，以至被代谢生成异常的中间产物，此产物成为生化

20、链后几步某个酶的抑制剂，从而阻断中间代谢，造成生物化学损害，甚至生物死亡。 如氟乙酸可为SHCOA活化成氟乙酰辅酶A，进入TCA循环，生成氟柠檬酸，后者抑制乌头酸酶，阻断细胞内重要的产能途径TCA循环。,抑 制,诱 导,以增效醚处理小鼠0.5-12h，再腹腔注射125mg/Kg的环己烯巴比妥，则睡眠时间延长。而若处理24-72h后注射，则睡眠时间缩短。两种相反作用的强弱与增效醚处理药量之间成正相关。,酶活性检验的意义,器官组织是否受损,损伤部位,肝细胞线粒体中，谷草转氨酶GOT高，胞浆中谷丙转氨酶GPT高。,肾脏来的碱性磷酸酶，血清来的酸性磷酸酶。 肾小管的氨基肽酶、溶菌酶、核糖核酸酶,同功酶活性,五、个体水平上的毒性影响,形态结构的影响 生活力的影响 生长、繁殖、行为的影响,（一）形态结构的影响 生物形态结构的变态 可作为污染受害的基本指标。,珍稀动物,软体动物畸形,三丁基锡TBT,石油污染,幼鱼畸形,（二）生活力的影响 如种子发芽率等（镉-蚕豆种子）,疏浚底泥用量增加，高山羊茅、白三叶的发芽率随之下降，说明未进行消化的疏浚底泥中存在抑制种子发芽的物质。可能为Zn2+，Cu2+，Cd2+等重金属离子及有机质矿化过程中产生的低分子有机酸。 不同作物