成人慢性粒细胞白血病诊疗规范#内容充实

1、成人慢性白血病诊疗规范(2018年版)一、概要慢性骨髓性白血病(CML，常称为慢性骨髓白血病)是骨髓造血干细胞克隆增殖形成的恶性肿瘤，其特征是外周血白血球异常上升，中性、晚幼粒和成熟粒、嗜酸性球、嗜碱性球增加。 95%以上的患者有Ph染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因的转位。以伊马替尼为代表的酪氨酸酶抑制剂(TKI )作为一线治疗药，CML患者的10年生存率达到85%90%，尼罗替尼、达萨替尼等二代TKI一线治疗CML能够更快速地得到更深的分子学反应，也成为CML患者一线治疗药的选择。 TKI治疗可获得持续稳定的深度分子学反应2年以上的患者，部分可获得长期无治疗缓解(TFR，trea

2、tment free remission )，即功能性治愈。 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT )是CML的一线治疗方案，但供应商的来源、患者的年龄、移植相关风险等多种因素限制了其应用，成为TKI治疗失败和不容忍后的二线或三线治疗的选择。 CML的治疗应在详细评价患者全面情况后，推荐优先选择治疗药物，借鉴患者的治疗欲望，进行以下治疗。二、诊断技术和应用(1)高危人群的监测筛选CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为(1.62)/10万人。 我国年发病率为(0.360.55)/10万人。 随着年龄的增加，CML的发病率有逐渐上升的趋势。 美国不到20岁的人的年发病率约为0.2/10

3、万，8090岁的人的年发病率增加到10/10万，中位发病年龄为67岁的欧洲患者的中位年龄为60岁。 中国PS患者比西方年轻，国内几个地区的流行病学调查显示PS的中位发病年龄为4550岁。 CML病原的病因比较复杂，比较公认的因素是电离放射线，暴露于放射线的人CML发病率高。 没有证据显示与CML的关联性。(2)临床表现1 .症状CML发病缓慢，其自然过程包括慢性期、加速期及突变期。 70%的患者在出现症状后接受诊断。 部分患者在体检和其他原因检查血球计数时才发现血液异常。 90-95%的患者初诊时为慢性期。慢性期患者的主要临床表现是贫血和脾脏肿大相关症状。 包括疲乏无力、消瘦、消瘦、食欲不振、

4、早期饱满感、左上腹部和腹部疼痛等。 早期没有出血症状，后期约有30%的患者出现不同程度的出血，如鼻出血、牙龈出血、皮肤淤血斑、消化道出血、视网膜出血等。 女性月经过多。 颅内出血很少见。 出血原因与血小板减少(稀)和血小板功能异常有关。 少数患者因血小板和白血球显着上升而出现栓塞及其相关症状，如脾栓塞导致左上腹部急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。 部分患者存在尿酸升高引起的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增加可引起组胺释放过多引起消化道溃疡。 CML慢性期患者白细胞上升，部分超过100109/L，但未见与心肺血管白细胞淤积相关的症状。 白血球淤积的相关症状有肺动脉淤积引起的气短、脑血管淤积引起的困倦、运动

5、协调能力降低和丧失、晕眩等。CML疾病的进展包括加速期和急变期，其临床表现是渐进的，在逐渐进展的过程中，绝对难以分离，且约20%25%的患者不经加速期进入急变期。 进展期患者消耗性症状增加，如原因不明的发烧、无力、食欲不振、盗汗、消瘦加重等，出现部分头痛、骨关节痛，伴有与白血球成比例的脾脏迅速肿胀和压痛，淋巴结突然肿胀，贫血进行性加重的突变期患者除上述症状外，还伴有皮肤结节、睾丸浸润、阴茎异常勃起、眼眶浸润突变患者出现严重的感染、出血症状，危及生命。 急剧变化多见于急性骨髓，约占60%，急性淋巴变约占30%，10%的患者患上急性巨大核细胞白血病或未分化急性白血病。 少数CML患者急剧显示髓外原

6、始细胞浸润，骨髓和外周血仍呈典型的慢性期状态。 最常见的部位为淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃肠、泌尿器等，骨骼和中枢神经系统也受到影响。2 .生命体征脾肿大和颜色苍白是最常见的临床症状，40%70%的患者初诊时脾肿大、脾肿大程度不同，轻时刚到肋骨下，重时达到脐部，达到骨盆。 脾肿大的程度与患者的病情、病程及白细胞数密切相关。 腹部触诊通常没有触痛，如果有脾周围炎就有触痛和摩擦感。 胸骨压痛也是常见的体征，通常限于胸骨体，以触痛拒绝压迫。 肝脏肿大患者很少，比例不超过10%。 慢性期患者淋巴结肿大、皮肤及其他组织浸润少见，淋巴结肿大多见于颈部、锁骨上窝及腋窝，但通常不大，只有少数患者直径在1cm

7、以上。 进展期患者出现淋巴结等组织器官浸润的相关征兆。(3)辅助检查1 .外周血细胞分析白血球数的上升是本病的显着特征，诊断时白血球通常在25109/L以上，一半以上的患者白血球在100109/L以上，未治疗的患者白血球的进行性上升。 白血球数的增加与脾脏肿大呈正相关。 分类可以看到各阶段的原始和幼稚的粒细胞，形态几乎正常的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞的比例/绝对值增加。 中性粒细胞功能轻度异常，粒细胞数量显着上升弥补了粒细胞功能的缺陷，因此在慢性期患者中罕见或发生机会型感染。血红蛋白和红血球早期正常，血液中可以看到少量有核红血球，特别是并发骨髓纤维化的患者。 网状红血球正常或过高，临床溶血少见

8、。 疾病发展过程中出血、溶血、骨髓红细胞生成减少，血红蛋白下降。 贫血的正细胞正色素性多。 红血球的变化少，红血球的分布宽度增加，红血球畸形很少，例如椭圆形或不规则的红血球。血小板多增高或正常，50%患者的血小板在诊断时增高，部分达到1000109/L以上，升高程度与白血球水平无关。 血小板形态正常，功能异常，尽管血小板上升，与血小板上升相关的血栓性事件却很少，与血小板功能异常相关的出血事件也很少，少数患者血小板减少。诊断CML患者时淋巴细胞总数上升，主要是辅助t和抑制t细胞数增加，脾脏t淋巴细胞也增加。 b淋巴细胞数没有明显增加。2 .骨髓细胞形态学骨髓明显增殖或极端增殖，造血细胞占骨髓细胞

9、的75%90%，以粒系增殖为主，红细胞和淋巴细胞相对减少，粒：红通常为10301，甚至501 (正常情况下，粒细胞：红细胞为2-4:1 )。 慢性期患者分类以近成熟阶段的粒细胞为主，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例高，可见幼稚阶段的嗜碱性粒细胞。 粒细胞形态异常，核浆发育不均衡，颗粒略有不同。 红系、淋巴球、单核系的比例相对减少。 巨核细胞的数量增加也很正常，一张涂膜上可以看到数百或数千个巨核细胞，容易看到小的巨核细胞。 巨核细胞形成血小板良好，涂抹的血小板少，可以堆积分布。 进展期患者骨髓中原始细胞出现的比例显着增加。骨髓活检：不是必要的检查项目。 部分患者的活检显示骨髓纤维化，特别是病程长，

10、没有进行有效治疗的患者和进展期的患者。3 .中性粒细胞碱性磷酸酶外周血和骨髓的中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP )水平明显降低，约90%左右的CML患者粒细胞缺乏该酶。 ALP的降低与Ph染色体阳性无关，但病情随着急变期进展或感染而上升，随着治疗的好转而增加。 在明确了BCR-ABL、JAK2突变对CML、PV等MPN的诊断的意义后，ALP活性不再作为CML和PV等疾病的鉴别手段。4 .细胞遗传学遗传学证据是确定CML诊断的必要条件。 细胞遗传学检查显示，Ph染色体、BCR、ABL1基因重排(bcr/abl1融合基因)的存在能确定CML的诊断。 常规细胞遗传学检查是最常用的检查手段，95%的患者通

11、过常规染色体分析发现Ph染色体能明确地诊断，有些患者能检测出Ph染色体以外的核型异常。 荧光原位杂交(FISH )是一种敏感准确的检测BCR、ABL1基因重排的技术，证明部分核型正常患者采用FISH法明确诊断了BCR/ABL1重排。变异型Ph染色体：5%的患者形成复杂的易位(累积3条以上的染色体)，波及y染色体以外的染色体。 在变异型Ph染色体中，虽然存在22q，但缺失部分会易位为9号染色体以外的染色体，或形成涉及9、22、其他染色体的复杂的遗传物质交换。 高分辨率技术分析表明，无论是传统的Ph染色体还是复杂的Ph染色体，9q34和22q11的融合都是Ph染色体形成的根本。隐匿性Ph染色体：

12、9q34和22q11交换易位，从9q34易位到22q11形成光学显微镜下22q-、9q，光学显微镜下22q-是Ph染色体的识别标志，少数情况下，易位后22q-是在光学镜下比古典型长而无法识别的所谓隐匿性Ph染色体，在此情况下慢性期约70%的患者是传统的Ph染色体，20%的患者合并其他染色体异常，包括y、8、22q、Ph等。 -Y为60岁以上健康者的比例为10%。5 .分子学9号染色体ABL1基因的3末端片段转位到22号染色体，与BCR基因的5末端片段融合，形成bcr/abl1融合基因，转录到8.5kb的RNA转录本，翻译成210kDa，具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABL。 根

13、据断裂部位不同，bcr/abl融合基因片段的长度和翻译形成蛋白的大小不同。 CML、BCR中常见的是M-bcr、M-bcr、u-bcr三个裂点区域。 其中主要的断裂点簇区M-bcr发生在能产生e13a2(b2a2 )、e14a2(b3a2 )、蛋白产物均为p10(p10bcrabl )两种形式的bcr/abl融合转录的二次裂点上，M-bcr和abl第二外显子发生在e1a2 如果发生于超过50%的Ph急性淋巴细胞白血病(ALL )的bcr断裂部位在M-bcr的下游，则命名为-bcr，形成e19a2转录本，蛋白产物为P230(p230BCR-ABL )。 大多数CML患者的融合蛋白为p10bcr-

14、abl，可同时表达p90bcr-abl，少数患者可简单表达p90bcr-abl或p230 BCR-ABL。rt PCR (反转录聚合酶链反应)是检测bcr/abl融合基因的重要方式，定量rt PCR的技术能检测出106104水平的残留白血病细胞，不仅能确定诊断，也是治疗反应评价的重要手段。7 .生物化学检查常见的乳酸脱氢酶上升，尿酸上升也很常见，合并肝肾障碍是相关指标的异常。(4)CML的诊断标准典型的临床表现、体征和血液骨髓细胞检查异常需要Ph染色体和bcr/abl融合基因阳性。(5)鉴别诊断CML诊断的基础是在遗传学检查中发现Ph染色体和bcr/abl融合基因，这也是CML和下述疾病鉴别的

15、关键。1 .早期慢性白血病应与白血病的反应区分开来粒细胞系白血病反应是生物压力引起的类似白血病的血象变化。 常见原因有感染、中毒、癌症肿、大出血、急性溶血、休克和外伤等。 特别是感染和癌症很多。 类白血病反应的主要鉴别点是：去除原因后，类白血病反应消失胸骨无压痛，脾不大或轻度肿胀通常，没有贫血或血小板减少白血球增加型白血病反应白血球超过50109/L。 一般在100109/L以内，超过200109/L是少见的类白血病反应者中的幼球率不高，原粒稀少，嗜酸性粒细胞低于正常的嗜酸性粒细胞的血和骨髓中以成熟的嗜酸性粒细胞为主的颗粒和空泡，对白血病细胞的异型性、核浆发育的中性粒细胞碱性磷酸酶(N-ALP

16、 )活性提高。 无ph染色体和BCR-ABL融合基因。2.CML与其他骨髓增殖性肿瘤鉴别慢性白血病和真性红血球症、原发性骨髓纤维化和原发性血小板增加症属于骨髓增殖性肿瘤的范畴。 其发病过程和临床表现具有相似的临床特征，且可以相互转化。真性红血球症以红血球的增加为显着表现，伴随红血球的增加引起的高粘血症，脾肿大等临床表现多的白血球轻度增加，但一般不超过50109/L的血小板也轻度增加，红血球容量明显超过正常值。 N-ALP高，Ph染色体或bcr/abl融合基因阴性，95%的患者检测到JAK2V617F突变。原发性血小板增加症以血小板增加为主( 450109/L )同时伴有血小板功能异常。 白血球

17、轻度增加，多为50109/L以下的嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞不多。 脾脏轻度肿胀，中性粒细胞碱性磷酸酶增高，无Ph染色体及bcr/abl融合基因，约50%的患者检测到JAK2V617F突变。原发性骨髓纤维化的情况下，患者贫血多，脾多肿，肿的程度与白血球数不成比例，也就是说脾肿显着，白血球轻度增加，或者脾功能亢进的白血球反而减少。 末梢血中容易看到幼小粒细胞和有核红血球，原始细胞和各阶段的幼粒细胞比骨髓中的比例多。 成熟红血球的形态异常，有泪滴样的变化和月牙形和铠甲形等。 骨髓活检有确诊价值。 没有Ph染色体和bcr/abl融合基因，约50%的患者检测到JAK2V617F突变。3.CML与其他慢

18、性白血病鉴别CML应区别于慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL )、慢性嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、慢性粒单核白血病(CML )、非典型CML。CNL少见，病情进展缓慢，白细胞增加以成熟中性粒细胞为主，N-ALP增加，无Ph染色体和BCR-ABL融合基因，且急性变化极少。嗜酸、嗜碱性细胞白血病分别以各阶段嗜酸或嗜碱性细胞的增加为主要表现，伴有嗜酸、嗜碱性细胞的形态异常。 在CML的急剧变化期和加速期，嗜碱球的比例增加，CML引起嗜酸球和嗜碱球的急性变化时，嗜酸和嗜碱球的比例超过30%，各阶段幼粒、嗜酸球和嗜碱球的比例增加，伴有原始球和早幼球的增加。虽然CMML、非典型CML目前被归类为骨髓增殖性肿瘤/骨髓增殖异常综合征的范畴，但其临床特征和骨髓像极类似于CML，