免疫学5-固有免疫的组成细胞.ppt

1、固有免疫的组成细胞,固有免疫亦称非特异性免疫或天然免疫，是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。 非特异性抗感染免疫； 参与对体内衰老损伤或畸变细胞的清除； 在特异性免疫应答过程中发挥重要作用。 主要包括：单核吞噬细胞、DC、 NK细胞、 NKT细胞、T细胞、B1细胞、中性粒细胞、肥大细胞等。,吞噬细胞,单核吞噬细胞,中性粒细胞,血液中单核细胞,组织器官中巨噬细胞,定居的巨噬细胞,游走的巨噬细胞,定居的巨噬细胞：所处部位不同而有不同的形态 游走的巨噬细胞：血液中单核细胞衍生而来 中性粒细胞： 趋化作用和吞噬功能 调理作用：IgG Fc受体 补体C3b受体,第一节 吞噬细胞,巨噬细

2、胞是体内执行非特异性免疫的效应细胞，同时在特异性免疫应答的各个阶段也起重要作用。,巨噬细胞的生物学作用,识别、清除病原体等抗原性异物 参与和促进炎症反应 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 免疫调节作用,（一）识别、清除抗原类异物,对抗原性异物的识别 对抗原性异物的杀伤消化与清除,对抗原性异物的识别,1.通过表面模式识别受体PRR（非调理性受体） 直接识别结合病原体共同表达的； 宿主衰老损伤细胞； 凋亡细胞； 2. 通过IgG Fc受体和补体受体（调理性受体） 识别摄取抗体或补体结合的病原体等抗原,表面特定的分子结构,对抗原性异物的识别,1.模式识别受体及其作

3、用 模式识别受体为免疫系统细胞表达的，与病原微生物或细胞应激相关的蛋白。可以被模式识别受体识别的微生物特定分子为病原相关分子模式（PAMP）。包括细菌的碳水化合物(脂多糖和甘露糖)；革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，及真菌多糖。 根据其功能，可分为细胞内吞噬受体或信号受体。后者包括细胞膜连的Toll样受体及胞浆内NOD样受体。内吞噬受体促进吞噬细胞对微生物的附着，吞噬和破坏，而不转导细胞信号。 不同种类的微生物可表达不同的PAMP，主要包括脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。 （1）甘露糖受体 （2）清道夫受体 （3）Toll样受体,甘露糖受体（MR）,有8个C型凝

4、集素结构域，借此能与广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基（即相应配体）结合，产生吞噬作用。,清道夫受体(SR),表达于巨噬细胞表面，可识别G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的磷脂酰丝氨酸等，参与对某些病原体、丧失唾液酸的陈旧红细胞、某些凋亡细胞的清除。,Toll样受体（TLR）,1.TLR家族：TLR1-10 为型跨膜蛋白质，分为胞外区、跨膜区和胞浆区。 人TLR胞膜外区由550-980氨基酸残基组成，不同TLR之间同源性较差，但其中多有18-31个富含亮氨酸的重复基序(LRR)，可与协同分子如CD14分子中的亮氨酸重复序列结

5、合，介导蛋白质之间的相互作用。 人TLRs胞浆区由200多个氨基酸残基组成，与IL-1R家族成员胞浆区高度同源，称为Toll/IL-1R同源区(TIR)。TIR区域是TLR向下游进行信号传导的核心元件，该区关键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下传递。,TLR1能在所有细胞包括单核细胞、多形核细胞、淋巴细胞、细胞中表达；TLR2、TLR4、TLR5主要表达在髓源性细胞，即表达于除T、B、NK细胞外的免疫细胞；TLR3表达在树突状细胞。 TLR可根据分布特性如广泛性(TLR1)、限制性(TLR2、TLR4、TLR5)和特异性(TLR3)进行分类。 TLR4还广泛分布于其他组织细胞，如心肌细胞和微血

6、管内皮细胞、人呼吸道上皮细胞、肺巨噬细胞和腹腔巨噬细胞、枯否氏细胞、脂肪细胞和肠上皮细胞；TLR2还分布在成纤维细胞、星形胶质细胞及巨噬细胞和树突状细胞。TLR2、TLR4还分布于人类胚胎肾细胞(HEK293)、齿龈纤维母细胞、人表皮内皮细胞(HDMEC)及THP-1细胞。,TLR广泛分布各种细胞,由TLR介导的功能,TLR是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激活固有免疫系统产生前炎症因子、抗微生物肽抵御病原所致损害，同时作为预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，启动固有疫。因此，对TLR研究是深入认识固有免疫的关键环节和重要基础。,1 促进细胞因子合成与释放，引发炎症反应,树

7、突状细胞、单核巨噬细胞等通过TLR感受入侵病原体的PAMP刺激后，经由胞内信号传导通路，最终由进入胞核内的活化NF-B启动核内相关基因，转导出相应的mRNA，从而合成IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-及IFN-等细胞因子并释放到胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性增高，淋巴细胞浸润等炎症反应，发挥早期免疫应答的效应。 不同的TLR接受同一种PAMP刺激，所诱发产生不同种类的细胞因子，当同一种病原体入侵时，其往往能活化体内多种TLR，从而使得由TLR诱发的天然免疫应答具有多样性，促使免疫系统对病原体的杀伤和清除是有效的。,2 促进免疫细胞的成熟和功能化,脂多糖（LP

8、S）可经TLR2促进静止树突状细胞表达CD83、MHC、CD80、CD86、CD54和CD58等膜分子，从而使DC拥有这些处理和提呈抗原所必须的表面分子，进而使DC成熟。,3 在抗病毒感染的作用,TLR4能促进机体对病毒的清除。,4 调节免疫应答作用,在一定的条件下，脂多糖结合蛋白 (LBP)可激活TLR2信号途径，产生促凋亡蛋白和Caspase-8，导致表达TLR2的细胞发生凋亡，从而可降低过度的免疫应答，调控机体对入侵病原体的免疫应答在适度的水平。 抗原识别受体和MyD88依赖的TLR家族协同作用可介导自身反应性B细胞产生IgG类自身抗体，从而参与获得性免疫应答的调节。,5 诱导一氧化氮（

9、NO）依赖性杀菌活性,6 TLR间的协同作用,现已发现有些TLR对PAMP的识别有协同或拮抗的作用。如TLR6可增强TLR2对G+菌肽聚糖和表皮金葡菌来源的酚溶性调剂蛋白的反应，但不影响其对脂肽的识别。,巨噬细胞,Fc受体,病原体,2.巨噬细胞表面的调理性受体及其作用 （1）IgGFc受体介导的调理作用 病原体抗原Fab Ig Fc巨噬细胞,（2）补体受体介导的调理作用 以补体激活后裂解产物C3b或C4b为桥梁， 病原体氨基端 补体 羧基端巨噬细胞,巨噬细胞对抗原性异物的杀伤、消化、清除,1.氧依赖杀菌系统及其作用 2.氧非依赖杀菌系统及其作用 3.抗原性异物的消化与清除,巨噬细胞+病原体等抗

10、原性异物,吞噬或吞饮,吞噬体,+溶酶体,吞噬溶酶体,水解酶,消化降解,1.氧依赖杀菌系统及其作用,（1）反应性氧中间物系统（ROI) 呼吸爆发 还原性辅酶 分子氧活化,活性氧物质（超氧阴离子，游离羟基，过氧化氢，单态氧）,（2）反应性氮中间物系统(RNI),还原性辅酶,四氢生物蝶呤,L-精氨酸,NO,胍氨酸,诱导型一氧化氮合成酶（ iNOS）,杀菌,+氧分子,杀菌,2 .氧非依赖杀菌系统,(1)酸性PH：吞噬体或溶酶体形成后，糖酵解导致的乳酸堆积 （2）溶菌酶：酸性条件下，破坏G菌肽聚糖 （3）防御素：由阳离子蛋白和多肽组成。在菌细胞脂质双层形成离子通道,3.抗原性异物的消化与清除,水解酶作用

11、 （脂酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶）,大片段,具有免疫原性小分子片段,胞吐作用,形成抗原肽MHC复合物,表达于巨噬细胞表面，T细胞识别，特异性免疫应答,（二）参与和促进炎症反应,（1）细胞因子对巨噬细胞的趋化 （2）分泌趋化性细胞因子（MIP-1,M CP-1,IL-8) （3）分泌促炎细胞因子（IL-1，IL-6,TNF-）炎症介质，补体 （4）分泌IFN-、，胞外酶,（三）对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤,(1) LPS、IFN-、GM-CSF的激活 (2) 表面调理/非调理受体表达增加 (3) 溶酶体数目，ROI,RNI,水解膜浓度提高，释放到胞外，产生效应 (4) 分泌TNF- (5) ADC

12、C效应,（四）加工提呈抗原、启动适应性免疫应答,（1）形成MHC/抗原肽复合物，供CD4+/CD8+T细胞识别；TCR-CD3-CD4/CD8辅助受体分子 MHC/抗原肽复合物 第一信号 （2）巨噬细胞B7、ICAM-1与T细胞表面CD28和LFA-1结合 共刺激信号，第二信号,T细胞活化，启动特异性免疫应答,（五）免疫调节,（1）IL-1：T、B细胞活化、增殖、分化；造血干细胞增殖分化 （2）TNF-：促进细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)功能 （3）IL-6：B细胞增殖、分化、分泌抗体；T细胞分化；造血干细胞增殖 （4）IL-1,IL-18：促进T细胞、NK细胞功能 （5）IL-10：抑制单核

13、巨噬细胞活化及抗原呈递,第二节 树突状细胞（DC）,广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，数量较少，仅占外周血单个核细胞的1。 成熟DC的表面特征性标志为CD1a、CD11c、CD83，可高表达MHC/类分子和共刺激分子（ B7、ICAM-1）。 功能： 1.专职抗原提呈细胞，摄取、加工和提呈抗原，启动特异性免疫应答。 2.免疫调节：IL-12、IL-10、TGF、型IFN,第三节 自然杀伤细胞,NK不表达特异性抗原识别受体，不同于T、B淋巴细胞的一类淋巴样细胞。其不须抗原预先致敏，就能直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。 将CD3-、 CD16+ 、 CD56+淋巴样细胞认定为NK细胞。主要

14、分布于外周血和脾，淋巴结和其他组织中有少量。 目前常用于检测人类NK细胞的表面标志有：CD16和CD56。 NK细胞具有两种不同的受体。一种是能激发NK细胞杀伤作用的受体杀伤细胞活化受体；另一种是能够抑制NK细胞杀伤作用的受体杀伤细胞抑制受体。,两种受体对NK细胞杀伤作用的调节 NK细胞通过表面杀伤活化受体与自身组织细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面相应糖类配体结合，可经活化受体信号转导途径，产生杀伤作用； 通过表面杀伤抑制受体与细胞表面MHC-I类分子结合，可产生杀伤抑制信号，该信号在胞内起主导作用，能阻断杀伤活化信号的传递。,识别HLA类分子受体,1.KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体）

15、根据胞膜外Ig样数目：KIR2D、KIR3D 根据作用：KIRDL（胞浆区氨基酸序列较长，含免疫受体酪氨酸抑制基序）抑制性R; KIRDS（胞浆区氨基酸序列较短，无信号转导功能）活化性R,受体酪氨酸 活化基序,赖 +,天冬 -,2.KLR(杀伤细胞凝集素样受体） CD94与NKG2A（都为C型凝集素家族成员）通过二硫键组成的异二聚体 CD94/NKG2A：抑制性R CD94/NKG2C:活化性R,CD94,NKG2A/2C,识别非HLA类分子,1 .NKG2D： 表达：NK细胞 作用：与DAP-10结合发挥作用 配体：MICA,MICB(MHC I类链相关的A/B分子),具有自然细胞毒作用的受

16、体，包括NCR和NKG2D,精 +,2.NCR(自然细胞毒性受体） 表达：NK细胞（NKp46， NKp30， NKp44） 作用： NKp46,NKp30：经与CD3结合（ITAM）； NKp444：DAP-12结合发挥作用(ITAM); 都为活化信号,NK细胞杀伤靶细胞的作用机制：,1.穿孔素/颗粒酶作用途径 2.Fas与FasL作用途径 3.TNF-与TNFR-作用途径: TNF-与TNFR-I结合,TNF-R三聚体,胞浆内死亡结构域聚集,穿孔素/颗粒酶作用途径,肿瘤细胞,穿孔素,Dead tumor cell,NK,颗粒酶,FasL,Fas,TNF,NK,肿瘤细胞,死亡结构域DD,TN

17、FR,Inactive procaspase,Actived caspase,Dead tumor cell,FasL-Fas作用途径,NK细胞的生物学功能 1.抗感染和抗肿瘤作用 2.免疫调节作用：IL-2、TNF、IFN-,第四节 NKT细胞,主要分布于骨髓、肝和胸腺， 绝大多数为CD4-、CD8-双阴性T细胞，表面有NK1.1分子和TCR-CD3复合物分子。 其抗原识别受体大多数为TCR型，NKT细胞表面TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，可识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，且不受MHC限制。 功能： 1.细胞毒作用：穿孔素、FasL 2.免疫调节作用： IL-12、IFN- 、 IL- 4 3.参与炎症反应：MCP-1a,第五节