阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗在TIA和缺血性卒中患者中的应用-0922 终版

1、阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗在TIA/缺血性卒中患者中的应用,2014.09,目录,卒中是我国巨大的医疗负担,1. Lancet Neurol 2007; 6: 45664; 2. 中华神经科杂志 2010;43(2):154-160; 3. PLoS One. 2010; 28;5(9):e13041,卒中是世界上导致人类死亡的第2位原因1,目前脑血管病已成为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势2 我国每年有150万200万新发卒中病例2 2010年，我国每位患者因卒中入院的平均花费是11216元，超过人均年收入的1/23,抗血小板治疗是TIA/缺血性卒中急性期或

2、长期二级预防治疗的基石,由于大部分TIA和缺血性卒中是由于大脑动脉的血栓性阻塞导致的，所以，抗血小板治疗是预防卒中再发治疗的基石。 氯吡格雷单药治疗较阿司匹林更优，显著降低卒中、心梗或血管性死亡事件的发生风险。,Stroke 2014;45:492-503,阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段,阿司匹林单药在很多情况下可能并不能足够有效降低缺血性事件发生风险。所以，在阿司匹林基础上加用另一个抗血小板药物可能是进一步降低卒中高危人群首发卒中和卒中患者再发卒中风险的有效措施1,2。 从作用机制上来讲，阿司匹林仅是阻断了环氧化酶的作用，并不影响二磷酸腺苷P2Y12受体。氯吡格

3、雷是P2Y12受体拮抗剂，与阿司匹林联用能更显著地发挥抗血小板作用，这点在ACS患者中已经得到了证实2。,1. Stroke. 2014;45:492-503; 2. N Engl J Med 2006;354:1706-17.,阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗显著降低ACS患者缺血性事件再发风险，已成为国内外指南推荐的治疗方案1,2,3,Journal of the American College of Cardiology 2011;57(19):1920-59; 2. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054; 3.中华心血管病杂志 2013;41(3):183

4、-194; 4.N Engl J Med 2001;345:494-502,非ST段抬高的ACS患者主要终点事件发生风险比4（N=12,562）,主要终点事件：心血管死亡、非致死性心梗或卒中,一项随机、安慰剂对照、双盲研究。研究提示，非ST段抬高的ACS患者发病24h内给予阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗组的终点事件发生风险显著下降（9.3% vs. 11.4%，P0.001），虽然双抗组大出血事件显著更多（3.7% vs. 2.7%，P=0.001），但是有生命威胁的出血事件发生率相当（2.1% vs. 1.8%，P=0.13）。,目录,然而， CHARISMA研究未能证实氯吡格雷阿司匹林双抗治

5、疗较单药阿司匹林会获益更多,1. N Engl J Med 2006;354:1706-17; 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828,主要终点事件累积发生率（%）,阿司匹林单药组（N=7,801）,氯吡格雷+阿司匹林双抗组（N=7,802）,主要终点事件：心梗、卒中、和心血管死亡,P=0.22,随访时间（月）,一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入32个国家既往有冠心病、卒中、外周动脉疾病或合并多项危险因素的高危患者，分别给予阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mg或阿司匹林75-162mg治疗，平均随访28个月。主要终点事件发生率为双抗

6、治疗组6.8%，阿司匹林组7.3%，两组无统计学差异。,心血管疾病及其高危患者主要终点事件累积发生率1（N=15,603）,MATCH研究同样未能证实氯吡格雷 阿司匹林双重抗血小板治疗较氯吡格雷单药会增加获益,一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例3个月内发生缺血性卒中/TIA的患者并且至少合并以下一项危险因素：3年内发生过缺血性卒中、心梗、心绞痛、糖尿病或症状性外周动脉疾病。分别给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg或氯吡格雷75mg治疗，平均随访18个月。双抗组与氯吡格雷单药治疗组相比，未能降低终点事件发生率，但威胁生命的大出血事件发生率显著增加（2.6% vs. 1.3%）,

7、氯吡格雷组（N=3,802）,氯吡格雷+阿司匹林双抗组（N=3,797）,P=0.244,主要终点事件累积发生率（%）,随访时间（月）,新近发生的缺血性卒中/TIA 的高危患者主要终点事件累积发生率（N=7,599）,Lancet 2004; 364: 331337,主要终点事件：缺血性卒中、心梗、血管性死亡（包括出血导致的死亡）、急性缺血性事件（包括不稳定心绞痛、外周动脉疾病加重需要干预治疗或急性血运重建或TIA）导致再入院事件的复合终点,2013荟萃分析-1也提示：缺血性卒中/TIA患者接受1年以上双抗 vs. 单抗治疗，并不能降低卒中复发风险,7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者再

8、发卒中风险 双抗治疗 vs. 单抗（N=39,574）,该荟萃分析总计纳入7项随机、对照研究，双抗治疗组与单抗治疗组相比，再发卒中风险无显著性差异。,Ann Intern Med.2013;159:463-470.,2013荟萃分析-1还提示：与双抗组相比，阿司匹林组与其颅内出血风险相当，但氯吡格雷组颅内出血风险更低,7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者颅内出血风险 双抗治疗 vs. 单抗（N=39,574）,Ann Intern Med.2013;159:463-470.,但同期发表的另外一篇 针对TIA/缺血性卒中急性期治疗的 荟萃分析却获得了不一样的结果,再发卒中风险 双抗 vs.

9、单抗,卒中/TIA/ACS/死亡风险复合终点 双抗 vs.单抗,2013荟萃分析-2提示：TIA/缺血性卒中急性期（症状发生3天内）使用双抗治疗vs.单抗治疗获益更多，且不增加出血风险,共纳入14项研究，9012例患者。所有研究均在患者TIA/缺血性卒中症状发生3天内给予抗血小板治疗，双抗治疗组较单抗治疗卒中再发风险，复合终点事件风显著降低，大出血风险无显著差异。,Circulation 2013;128:1656-1666.,在AIS双联抗血小板治疗中，以阿司匹林+氯吡格雷最为有效,荟萃分析结果不同的原因分析,荟萃分析纳入人群不同,缺血性卒中/TIA患者在急性期给予双抗治疗，可能获益更多；

10、在非急性期给予双抗治疗或是治疗时间过长，可能是双抗治疗未能获益的原因之一,1. Ann Intern Med.2013;159:463-470 2. Circulation. 2013;128:1656-1666,目录,双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群,高危TIA/轻型卒中患者,症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者,发病机制是动脉源性栓塞的IS患者,合并ACS的 IS患者,支架植入（裸支架）的 IS患者,主动脉弓源性的IS患者,FASTER 和 CHANCE 研究为高危TIA和轻型卒中患者早期使用双抗治疗提供了证据,入选标准,给药方案,发病24h内的TIA/轻型卒中患者,发病24h内的高危

11、TIA/轻型卒中患者,双抗组： 氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林 90天 单用阿司匹林组,FASTER 研究1,CHANCE 研究2,双抗组： Day 1：氯吡格雷负荷剂量300mg+阿司匹林75-300mg Day 2-21：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg Day 22-90：氯吡格雷 75mg 单用阿司匹林组：首日75-300mg，随后75mg,1.Lancet Neurol 2007;6:961969; 2. N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9,FASTER研究：TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗有降低

12、卒中再发风险的趋势,3.8%,90天卒中再发风险,一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。,Lancet Neurol 2007;6:961969,P=0.19,FASTER研究: TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗并未增加颅内出血风险,Lancet Neurol 2007;6:961969,FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止， 但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不

13、高。,CHANCE研究：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药可显著降低新发卒中风险达32%,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,无卒中复发生存率,95%,85%,0%,90%,100%,HR：0.68 (95%CI: 0.57-0.81)，P0.001,0,30,60,90,单位：天,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,一项大规模针对TIA/轻型卒中患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究；纳入人群为发病在24小时之内的高危

14、TIA患者（ABCD2 4）和轻型卒中患者（NIHSS3），发病后在24h内随机给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林组的给药方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林75mg;阿司匹林+氯吡格雷组，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day 22-90给予氯吡格雷75mg.,次要终点：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药显著降低3个月新发血管事件31%,N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9.,新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡

15、,主要终点: 3个月新发血管事件发生风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,32%,无新发血管事件生存率,95%,85%,0%,90%,100%,31%,0,30,60,90,单位：天,HR:0.69 (95%CI 0.58-0.82)，P0.001,31%,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,CHANCE研究： TIA /轻型卒中患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,*GUSTO定义的出血,2014年美国 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南推荐,（b级推荐，B级证据）,Stroke 2014;45(7

16、):2160-236,氯吡格雷+ 阿司匹林 双抗二级预防用于：,人群：轻型卒中（缺血性）/ TIA 患者 起始用药时间：发病24h内即可启动 持续用药时间：90天,短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识2014 推荐意见,具有高卒中复发风险（ABCD2评分4分）的急性非心源性TIA（根据24 h时间定义）或轻型卒中（NIHSS评分3分）急性期患者（起病24 h内）， 应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d（氯吡格雷首日负荷量300 mg），随后氯吡格雷单药治疗(75 mg/d)，总疗程为90 d。 此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药（I类、A级证据）。,中华医

17、学杂志. 2014;94(27):2092-6,双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群,高危TIA/轻型卒中患者,症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者,发病机制是动脉源性栓塞的IS患者,合并ACS的 IS患者,支架植入（裸支架）的 IS患者,主动脉弓源性的IS患者,SAMMPRIS 研究设计为颅内主要动脉重度狭窄的sICAS使用双抗治疗提供证据,入组患者： 发病30天内的TIA/非致残性缺血性卒中且存在颅内大动脉严重狭窄7099%的患者,积极药物治疗+支架置入术 （N=224）,两组的药物治疗和生活方式干预相同，包括： 阿司匹林 325 mg/d + 氯吡格雷 75mg/d 治疗90天，之后阿司

18、匹林单药治疗 血压 SBP 140 mmHg (糖尿病患者 130 mm Hg ) ，LDL-C 1.81mmol/L 生活方式干预：控制血糖、非HDL水平、吸烟、超重和运动不足,预期随访1-3年（平均32.4个月）,积极药物治疗（N=227）,1. N Engl J Med. 2011;365(11):9931003；2. Lancet 2014;383:33341,SAMMPRIS初期研究结果：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，30天/1年主要终点事件发生率显著降低,主要终点事件的 Kaplan-Meier曲线,支架植入组,积极药物治疗组,随访时间（月）,主要终点事件：卒中/死亡,累积发

19、生率,N Engl J Med. 2011; 365(11): 9931003.,SAMMPRIS长期研究结果：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，3年主要终点事件发生率也显著降低,主要终点事件的发生率,主要终点事件：卒中/死亡,累积发生率,支架植入组,积极药物治疗组,随访时间（月）,Lancet 2014; 383: 33341,SAMMPRIS研究：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，出血风险显著更低,P=0.009,P0.001,事件发生率,1. N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003；2. Lancet 2014; 383: 33341,30天内 症

20、状性颅内出血事件*1,1年内 任何大出血事件*1,3年内 任何大出血事件*2,*任何大出血事件：是指需要住院、输血或外科手术干预的任何颅内出血或全身性出血事件 *症状性颅内出血：脑实质、蛛网膜下腔或脑室内出血伴癫痫或症状/出血信号持续24h以上,鉴于SAMMPRIS研究结果， 2014年美国 AHA/ASA 卒中/TIA二级预防指南最新推荐,颅内主要动脉重度狭窄（70%99%）所致近期缺血性卒中/TIA患者（30天内），建议氯吡格雷75mg/d和阿司匹林双联抗血小板治疗90天（b，B）。,Stroke 2014;45(7):2160-236,中国研究证实对于sICAS重度狭窄患者血管内治疗（P

21、TAS）与药物治疗终点事件发生率相当,终点事件发生率,一项随机、对照、前瞻性、单中心的临床试验，总计纳入70例症状性大脑中动脉狭窄(70%)的患者，旨在比较PTAS（血管成形支架植入术，N=36）与单纯药物治疗（n=34）的疗效及安全性。单纯药物组用药方案为阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3个月）；PTAS组患者支架术前接受阿司匹林300mg/d+氯吡格雷75mg/d 3天,术后阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3个月） 。,Stroke 2012;43:32843290.,PTAS治疗症状性大脑中动脉狭窄患者疗效与单纯药物治疗相当,P=0.69,P=

22、0.85,PTAS 组,药物治疗组,终点事件：发生同侧卒中或TIA、全因死亡,2013年症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识中指出：,对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者狭窄程度70%的患者，在内科标准治疗无效或侧支循环代偿不完全的情况下，血管内治疗可以作为内科药物治疗辅助技术手段。,中华内科杂志.2013,52(3):271-275,双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群,高危TIA/轻型卒中患者,症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者,发病机制是动脉源性栓塞的IS患者,合并ACS的 IS患者,支架植入（裸支架）的 IS患者,主动脉弓源性的IS患者,CARESS 和CLAIR研究为

23、动脉源性栓塞导致卒中患者使用双抗治疗提供证据,入选标准,给药方案,近3个月内有TIA或卒中 合并狭窄度50%的颈动脉狭窄 且TCD发现微栓子信号,近7天内有TIA或卒中 合并狭窄度50%的颅内大血管或颈动脉狭窄 且TCD发现微栓子信号,双抗治疗组 第1天：氯吡格雷首日负荷剂量300mg+阿司匹林75-160mg 第2-7天：氯吡格雷75mg+阿司匹林75-160mg 阿司匹林组： 阿司匹林 75-160mg,Circulation. 2005;111(17): 223340.；Lancet Neurol 2010; 9(5): 489-497,CARESS研究表明，氯吡格雷联合阿司匹林 vs.

24、 阿司匹林显著减少合并颈动脉狭窄的TIA或卒中患者的微栓子数量和频率,一项随机、双盲、多中心、前瞻性对照研究，共纳入107颈动脉狭窄50%伴微栓子阳性且同侧颈动脉在3个月内发生过TIA或卒中的患者，旨在评价氯吡格雷联合阿司匹林治疗较单用阿司匹林治疗7天对微栓子的疗效。约40%的人群是在卒中/TIA发生7天内入组。,微栓子数量,微栓子频率（每小时）,P=0.078,P=0.011,P0.001,P=0.001,完成治疗组：氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,发生率降低,Circulation. 2005;111(17): 223340.,CLAIR研究：氯吡格雷+阿司匹林治疗颅内外大动脉狭窄伴

25、微栓子阳性的急性卒中/TIA患者7天，显著降低微栓子阳性率,微栓子阳性率,P=0.013,P=0.022,45.5%,48.3%,一项国际多中心、随机对照、结局盲法评定的研究，入选发病7天内的急性缺血性卒中或TIA的患者，有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄，并且TCD监测发现有微栓子信号。随机接受连续7天的氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg ）联合阿司匹林（75160mg）或者阿司匹林75160mg单药治疗。,Lancet Neurol 2010; 9(5): 489-497,荟萃分析：氯吡格雷联合阿司匹林治疗缺血性卒中/TIA，7天就可显著降低患者的微栓子数量，降低卒中复发风险,双抗治疗

26、组较阿司匹林显著降低微栓子数量（DAY 2 9: 48997,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,所以，对于临床上颅内外动脉狭窄合并微栓子信号阳性的患者，使用为期1周的双抗治疗会较阿司匹林单药获益更多。,小结,双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群,高危TIA/轻型卒中患者,症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者,发病机制是动脉源性栓塞的IS患者,合并ACS的 IS患者,支架植入（裸支架）的 IS患者,主动脉弓源性的IS患者,入组标准（N=349）： 发病在6个月内的TIA或缺血性卒中（非致残性，定义为改良Rankin评分4分）或周围动脉栓塞性事件患者 事件是由于主动脉弓源性

27、且经食管超声心动图（TEE）证实的斑块厚度4mm，预期生存期大于3年,R,华法林组(N=177)： INR：2.5（23）,双抗组(N=172)： 氯吡格雷75mg/d +阿司匹林75-150mg/d,一项前瞻性、随机对照、开放标签、终点评估盲法的研究。 主要终点：卒中、心肌梗死、外周血栓、血管性死亡及颅内出血的复合血管事件 次要终点：缺血性卒中/TIA、心肌梗死、血管性死亡、全因死亡、主要终点事件合并大出血、主要终点事件或血运重建、主要终点事件或血运重建或TIA、主要终点事件或全因死亡。,平均随访3.4年,Stroke. 2014;45:1248-1257,ARCH研究为主动脉弓源性卒中患者

28、使用双抗治疗提供了一定价值的参考证据,ARCH研究主要终点：双抗组复合血管性事件发生率略低于华法林组，但未取得统计学差异,复合血管性事件发生率,P=0.2,Stroke. 2014;45:1248-1257,ARCH研究次要终点：双抗组血管性死亡事件发生率显著低于华法林组,血管性死亡事件发生率,Stroke. 2014;45:1248-1257,P=0.013,ARCH研究安全性终点：双抗组较华法林组略优，但无统计学差异,作者在原文结果分析中指出：鉴于华法林组的血管性死亡事件风险显著增加及根据INR值调节华法林剂量的复杂性，在临床实践中对主动脉弓源性的缺血性卒中/TIA患者更推荐抗血小板治疗。

29、 Arch研究发现，长时间的阿司匹林+氯吡格雷应用会有更多的颅内出血的信号，所以建议先给予短期的双抗治疗（如3个月），之后选用氯吡格雷进行单药长期抗血小板治疗。,Stroke. 2014;45:1248-1257,2014年美国 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南首次对主动脉弓源性的卒中患者进行抗血小板治疗,缺血性卒中/TIA患者存在明确主动脉弓粥样硬化斑块，应予抗血小板治疗（，A/新建议）,Stroke 2014;45(7):2160-236,双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群,高危TIA/轻型卒中患者,症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者,发病机制是动脉源性栓塞的IS患者,合并ACS

30、的 IS患者,支架植入（裸支架）的 IS患者,主动脉弓源性的IS患者,支架植入导致的血管损伤是支架内血栓形成的主要原因之一,支架作为血管壁的异物, 可诱导血小板粘附和聚集, 并激活凝血级联反应； 高压球囊扩张会导致血管内膜层和中膜层的血管损伤，导致血栓形成分子入血（包括斑块组织）。 从而促进强力血小板聚集，同时抗血小板作用的低反应性会增加支架血栓的风险。 因此，抗血小板治疗是预防支架内血栓形成的最有效办法。,Circulation. 2007;115:1051-1058,国内外指南均推荐PCI术后患者双抗治疗最好持续12个月,接受BMS的非ACS患者术后双联抗血小板治疗至少1个月，最好持续12个月； 接受DES植入的非ACS患者术后双联抗血小板治疗12个月 接受BMS或DES植入的ACS患者双联抗血小板治疗应至少12个月,1.