凝血功能障碍患者围术期血液管理

1、凝血功能障碍患者围术期血液管理,复旦大学附属中山医院麻醉科 薛张纲,凝血功能障碍病人的血液管理,凝血功能障碍 血液病 VW病 血友病 获得性 手术前抗栓治疗 VitK缺乏 肝病 DIC,血液管理 术前评估和准备 自身输血 输血指征 血浆代用品 凝血功能维护 抗栓治疗 围术期床旁监测,2,抗栓治疗患者围术期血液管理,复旦大学附属中山医院麻醉科 薛张纲,病例1,76岁男性，患有右上肺癌 既往史 有高血压、冠心病史、COPD和糖尿病史 六个月前行PCI手术，目前口服波立维和阿司匹林 外科准备行“胸腔镜辅助右上肺叶切除术” 应该如何处理波立维和阿司匹林？,病例2,女性，76岁，体重75kg。合并非瓣膜

2、性心房颤动、高血压，并且在6个月前发生脑卒中，目前使用华法林，需要在椎管内麻醉下择期行髋关节置换手术，肾功能正常。 请问：术前应如何处理华法林？,病例3,男性，70岁。患有非瓣膜性心房颤动、糖尿病及高血压(CHA2DS2-VASc评分为3分)，肾功能正常 口服达比加群 因结肠癌拟行结肠切除术 请问：该如何管理“达比加群”？,我们感兴趣的问题,麻醉科医师经常遇到病人正在口服哪些抗栓药物？这些药物有哪些特性？ 如何评估病人围术期血栓栓塞的风险和外科手术出血的风险？ 如何决定是否需要停用“抗栓药物”和抗栓药物停用的时机？ 是否需要以及如何“桥接抗栓”？ 紧急情况下如何逆转“抗栓”效果？,抗血小板药物

3、 阿司匹林 ADP 受体抑制药物（氯吡格雷） GP IIb/IIIa抑制剂（t-PA） 抗凝血药物 肝素、低分子肝素 双香豆素类：华法林 直接口服抗凝药：达比加群、利伐沙班等 纤维蛋白溶解药 链激酶、尿激酶、t-PA,临床常用抗栓药的分类,止血和凝血,Hemostatic System,止血系统有四个主要的组成部分 血管内皮 血小板 凝血系统 纤溶系统,Vascular Endothelium,血管内皮细胞不仅是静态屏障，还是动态器官 抑制血小板功能 抑制凝血系统 激活纤溶系统,12,抗血小板药物作用机制,血小板致聚剂：ADP, TXA2,TXA2,13,血小板释放,ADP (adenosin

4、e diphosphate) 引起血小板聚集最重要的物质 血小板致聚作用与浓度相关 ADP引起的血小板聚集还依赖于 iCa+ 纤维蛋白原 消耗能量,血小板释放,Thromboxane A2 （血栓烷A2） 促进血管收缩 激活新的血小板 Prostacyclin I2 促进血管扩张 抑制血小板脱颗粒,血小板膜磷脂,花生四烯酸,Thromboxane A2,Prostacyclin I2,磷脂酶A2,COX1,PGG2 PGH2,cAMP iCa+ ADP ,cAMP iCa+ ,血小板聚集,血小板释放,Fibrinogen 促进血小板聚集和止血栓形成,血小板在止血和凝血过程中的作用,血管损伤,血

5、管内皮下成分暴露,血小板激活 黏附、释放、聚集,血小板止血栓（初步止血）,血凝块形成（加固止血）,凝血系统激活,纤维蛋白形成,血管收缩,5-HT, TXA2,传统凝血“瀑布学说”,Warfarin, PT, INR,Heparin, APTT,TT,外源性和内源性凝血系统,外源性,内源性,第一阶段：起始相（外源性凝血系统）,TF pathway inhibitor AT （150g/mL）,0.1 1 nM,Platelets Factor VIII Factor V Factor XI,扩增相和传播相,Thrombin,血小板和凝血系统协同止血,止血和凝血过程示意图（小结）,纤溶过程和纤溶、

6、抗纤溶药物,PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；t-PA：组织纤溶酶原激活物,抗血小板药物,双重抗血小板药物常用于PCI后,Banerjee S, et al. J Am Coll Cardiol. 2017; 68(14): 1861-70,冠脉药物支架,非心脏外科手术,高凝状态,术中、术后出血,支架内血栓形成和心脏缺血性并发症,停药,不停药,出血,栓塞,血小板的作用机制,抗血小板药物的作用机制,NSAIDS 104: 28591,抗凝血药物,抗凝血药物,间接作用 肝素和低分子肝素：通过“抗凝血酶” 香豆素类：华法林（抑制, , , 合成） 直接作用 直接抑制a：达比加群 直接抑制a：利伐沙班

7、、阿哌沙班,传统凝血“瀑布学说”, 华法林 肝素 低分子肝素 口服凝血酶直接抑制剂 口服a直接抑制剂,肝素（ Unfractionated Heparin ）,药理（3,000 30,000 Da，平均15,000 daltons） 和抗凝血酶核心蛋白的丝氨酸残基特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，活性中心与相关活化凝血因子作用，灭活血浆中的凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，而产生抗凝作用 刺激血管内皮细胞大量释放TFPI和其它抗凝物质 和血小板结合，抑血小板的聚集和释放,肝素的作用机制,肝素本身并无抗凝作用，必须借助于辅助因子抗凝血酶

8、（antithrombin, AT ）发挥抗凝作用 抗凝血酶本身是一个慢反应的弱抗凝剂，当和肝素结合后立即变成了快反应的强抗凝剂,From David Royston ：Pharmacology and Physiology for Anesthesia, P 645,肝素的代谢和排泄,快速饱和相 巨噬细胞吞噬并降解肝素，直至受体饱和 这一理论解释了低剂量皮下注射肝素生物利用度较低的原因 慢清除相 肾脏直接排除肝素 肝素的半衰期与剂量相关 25 U/kg t1/2 30 min 400 U/kg t1/2 150 min,普通肝素,皮下注射肝素后至少6 hr可穿刺置管 置管后至少60 min才

9、能使用静脉肝素 停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT达到正常范围后拔除硬膜外导管 至少拔管后60 min才可恢复肝素应用 避免同时使用其它抗凝药物,肝素的主要并发症,Heparin-induced thrombocytopenia, HIT 发生率：1.1% - 2.3% I 型：轻度血小板减少（很少低于100109/L）；常常发生在治疗初期几天，继续使用则快速恢复正常；患者通常没有症状，也无需治疗 II 型：延迟发生的重度血小板减少，血小板技术100109/L，常常50109/L；停用肝素后症状缓解，重新使用肝素症状再发；发病机制被认为是肝素和血小板第4因子结合，诱发IgG抗体的产生，并

10、产生两个后果血小板被网状内皮系统所清除，血小板被激活，产生高凝状态和栓塞并发症,诊断II型肝素诱导血小板减少症的评分系统,低分子肝素（4000 6500 Da）,低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，也是依赖抗凝血酶（AT）的凝血酶抑制剂，通过分子中特异的戊聚糖序列与抗凝血酶分子中赖氨酸残基结合，加速抗凝血酶灭活凝血因子而产生抗凝作用,低分子肝素,抗Xa增强，抗IIa作用弱，出血合并症减少，常规使用无需监测 （ACT监测无法反应LWMH的作用） 在体内不易被血浆蛋白等清除，作用时间长 使用方便，生物利用度高达90%（肝素10 -30%） ，半衰期延长至2 4 hr,低分子肝素,伊诺肝素（克

11、塞）：40 mg 那曲肝素（速碧林）：4100 u 达肝素（法安明）：5000 u 平均分子量 4500，分子量分布略有不同,肝素和常用低分子肝素的比较,华法林（ Warfarin ）,起效： 8 12 hrs 给药后 36 72 hr 作用达高峰 半衰期：48 hours 拮抗剂 Vitamin K 凝血酶原复合物（PCC） FFP rFVIIa,华法林（ Warfarin ）,抑制VitK环氧化物还原酶，导致VitK缺乏，抑制 II，VII，IX，X因子的活化和C蛋白，S蛋白的羧化（治疗剂量华法林使其减少30 50%） 华法林的抗凝效应主要通过PT和INR 判定 FFP （5 8 ml/k

12、g）、rFVIIa和凝血酶原复合物可迅速拮抗华法林的作用，静注VitK1 2.5 25mg 可在6 hr后拮抗华法林,新型的口服直接抗凝药,口服直接凝血酶抑制剂 达比加群 口服直接因子Xa抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班,达比加群,口服为前体药，在肝脏转化为达比加群 起效迅速，口服后2小时血药浓度达峰 肾功能正常时的半衰期约12 17 小时 按照固定剂量服用，无需进行监测 主要的消除途径：原型药物经肾排泄 达比加群是P-糖蛋白的底物。P-糖蛋白的诱导剂是利福平，抑制剂是酮康唑和维拉帕米 特异性拮抗剂： Idarucizumab（泰毕全）,达比加群,实验室检查和监测 使用达比加群前的实验室检查 血小板

13、计数、PT、aPTT和TT，血清肌酐水平 使用达比加群期间不需要常规实验室监测 进行凝血试验检测的指征 治疗期间出血或怀疑药物过量 治疗期间需要急诊手术 检测项目：稀释TT、aPTT和ACT 使用说明书有椎管内麻醉的黑箱警告,直接因子Xa抑制剂,使循环中因子Xa失去活性 目前无静脉制剂 经肾脏（25% - 35%）和肝脏代谢 肥胖病人数据有限。有认为应避免用于BMI 40或体重 120kg的个体 没有特效解毒剂 使用说明书有椎管内麻醉的黑箱警告,利伐沙班,口服直接因子Xa抑制剂 半衰期7 17 小时 妊娠期不应使用利伐沙班 利伐沙班与同时抑制CYP-3A4和P-糖蛋白的强效双重抑制剂发生相互作

14、用。CYP-3A4的诱导剂可降低利伐沙班的疗效 开始治疗前检测：血小板计数、PT和aPTT，测定血清肌酐水平和肝功能。使用期间无需常规凝血监测,利伐沙班,进行凝血试验检测的指征 治疗期间出血或怀疑药物过量 治疗期间需要急诊手术 检测项目：PT、aPTT和测定抗Xa活性，其中aPTT可能更为准确 使用说明书有椎管内麻醉的黑箱警告,阿哌沙班,口服直接因子Xa抑制剂 半衰期5 9 小时 以固定剂量口服 治疗期间无需进行监测 对于同时使用CYP-3A4和P-糖蛋白抑制剂的患者应降低剂量 在因子Xa抑制剂中最不依赖肾脏清除率 开始使用阿哌沙班前检测血小板计数、PT和aPTT，也要测定血清肌酐和肝功能 使

15、用说明书有椎管内麻醉的黑箱警告,口服直接抗凝药物的使用,纤溶过程和纤溶、抗纤溶药物,PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；t-PA：组织纤溶酶原激活物,纤维蛋白溶解药,尿激酶 使纤溶酶原中精氨酸560缬氨酸561键断裂，产生纤溶酶；直接降解纤维蛋白凝块、I、V、VIII因子 半衰期20min，作用时间6hr 链激酶 链激酶纤溶酶原复合物 纤溶酶 半衰期20min，作用时间24hr rt-PA 选择性作用于纤维蛋白，较少作用于血浆纤溶酶原 半衰期较短 较少全身性出血并发症,抗凝药物对凝血功能检查的预期效应,使用抗凝药物的病人术前决策步骤,评估血栓栓塞的风险 评估外科手术出血的风险 决定停用抗凝药物的

16、时机 决定是否需要“桥接”抗凝治疗 紧急情况下的处理,1. 评估血栓栓塞的风险,评估依据：病史、症状、体征和实验室检查 详细了解抗凝治疗的原因、用药情况和治疗效果,Douketis JD,et al. Chest 2012; 141(2 Suppl): e326s,极高危,高危,中危,评估房颤病人血栓栓塞的风险,January CT. J Am Coll Cardiol, 2014; 64(21): e1-e76,建议使用UpToDate计算,2. 评估出血的风险,出血风险与外科手术类型和手术医师的技巧密切相关 应根据自己医院的实际情况进行评估 和外科医师进行讨论 颅内手术、预计实施椎管内麻醉

17、者一旦出血，将造成严重后果,高风险（2天内大出血风险 2% 4%）,低风险（2天内大出血风险2% 4%）,3. 决定停用抗凝药物的时机,华法林（半衰期36 42小时） 术前停药5天，术前1天监测PT/INR。如果INR 1.4，可以口服（或静脉注射）VitK逆转其作用。INR 1.4可安全手术 高度血栓形成风险的病人可在停止口服华法林2天后皮下注射LMWH桥接 术后尽快（12 24小时）恢复口服华法林。在华法林起效前继续皮下注射LMWH,73,3. 决定停用抗凝药物的时机,达比加群（Dabigatran） 口服直接a因子（凝血酶）抑制剂 起效迅速。口服后2小时血药浓度达峰 清除半衰期8 10小

18、时（单次剂量）或14 17小时（多次剂量）。药物主要以原型经肾清除 “桥接”治疗 一般无需桥接治疗 胃肠道手术，术后无法口服者可皮下注射LMWH实施桥接治疗,常用口服Xa因子直接抑制剂,由于华法林作为唯一的口服抗凝药物的缺点，如：起效缓慢、药物代谢的遗传变异大、治疗窗窄并且和多种食品有相互作用，因此开发了其他口服的抗凝药物 常用的口服a因子直接抑制剂见下表,David Royston. Pharmacology and Physiology for Anesthesia; 2013, P. 655,口服a, a因子抑制剂围术期处理,纤维蛋白溶解药,链激酶 半衰期20min，作用时间24hr。外

19、科手术前停药3小时 t-PA 半衰期 5min。外科术前停药1小时,4. 是否需要围术期“桥接”治疗,哪些口服华法林的病人需要桥接治疗？ 三个月内发生脑栓塞或全身性栓塞事件 二尖瓣机械瓣置换 主动脉瓣机械瓣并有额外的中风风险 房颤病人，且有高度中风风险 在三个月内发生静脉血栓栓塞（VTE） 既往停用华法林后发生血栓栓塞事件,最常用的“桥接”治疗方案,房颤 一般病人无需桥接抗凝 高危病人则术前和术后均需要桥接抗凝 静脉血栓栓塞 三个月内：术前和术后均需桥接抗凝 三个月以上：术后桥接抗凝,最常用的“桥接”治疗方案,桥接抗凝方案 首选低分子肝素（LMWH），肾功能不全的病人使用普通肝素 治疗剂量：依

20、诺肝素 1 mg/kg bid 预防剂量：依诺肝素 40mg qd 术前停止LMWH桥接治疗时机 治疗性：术前停药24小时，即手术前日晚停药 预防性：术前停药24小时,5. 紧急情况下的血液管理,紧急情况 急诊手术 临床上遇到大出血 处理原则 了解病史，分析出血风险和血栓栓塞风险 凝血功能检查（PT, INR, aPTT, TEG） 纠正凝血功能障碍 防止过度治疗，发生新的血栓栓塞,5. 紧急情况下的血液管理,华法林：首选方案1 方案1 凝血酶原复合物（4因子 PCC）1500 2000U静脉注射，注射完毕15分钟后测定INR。如果INR 1.5，可重复使用PCC 静脉注射VitK 10 mg

21、 方案2 输注新鲜冰冻血浆（FFP）5 8 ml/kg，输注完毕后15分钟检查INR。如果INR 1.5，可以重复输注FFP 静脉注射VitK 10 mg,5. 紧急情况下的血液管理,口服达比加群 有拮抗剂Idarucizumab（泰毕全） 5g静脉注射 口服Xa因子直接拮抗剂,普通肝素,皮下注射肝素后至少6 hr可穿刺置管 置管后至少60 min才能使用静脉肝素 停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT达到正常范围后拔除硬膜外导管 至少拔管后60 min才可恢复肝素应用 避免同时使用其它抗凝药物,静脉用肝素和椎管内麻醉,须静脉使用肝素的血管手术，在严密监控下仍可选择椎管内麻醉 避免联合使用其

22、它抗凝药物 置管1hr后才可使用肝素. 在下次使用肝素前1hr，或者在上一次使用肝素后2 4hr拔除导管. 术后使用低浓度局麻药，便于观察到因椎管内血肿造成的神经麻痹 仔细操作，术后严密观察,低分子肝素和椎管内麻醉,椎管内穿刺应在使用LMWH后10 12hr或大剂量（30 mg bid.）使用LMWH后24 hr 术中LMWH的使用必须在麻醉穿刺置管操作完成后至少2 hr 如果穿刺过程发现硬膜外穿刺针有血染，手术后LMWH应推迟应用,87,抗凝药物、抗血小板药物与椎管内麻醉,病例1,76岁男性，患有右上肺癌 既往史 有高血压、冠心病史、COPD和糖尿病史 六个月前行PCI手术，目前口服波立维和阿司匹林 外科准备行“胸腔镜辅助右上肺叶切除术” 应该如何处理波立维和阿司匹林？,病例1 抗血小板药物管理,该患者6个月前放置DES 目前停用双抗有较大的支架内血栓形成的风险 需要和外科医师讨论手术方案及出血风险 出血风险低：继续口服双抗行外科手术 出血风险大：继续服用阿司匹林，术前5天停用波立维，术后尽早恢复口服