慢性乙型肝炎的治疗.ppt

1、慢性乙型肝炎的治疗,中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间。,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； 如A

2、LT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,抗病毒治疗的一般适应证,乙肝抗病毒药物发展情况,PegIFN- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,

3、替比夫定,恩替卡韦,PegIFN- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN- 2b,USFDA SFDA,克立夫定 替诺福韦 恩曲他滨 帕拉德福韦,干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素聚乙二醇干扰素,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,普通-干扰素治疗HBeA

4、g阳性慢乙肝荟萃分析,病人比例 ,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响,干扰素具有长期的疗效,IFN 治疗后HBeAg 清

5、除者 随访48年80%90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高,lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,聚乙二醇干扰素Pegylated Interferons,PEG (40kDa) IFN -2a (PEGASYS ) PEG (12kDa) IFN -2b (PEG-Intron ),聚乙二醇干扰素-2a（派罗欣）,PEG-IFN -2a的全球乙肝临床试验,根据这些临床试验 PEG-IFN -2a

6、的乙肝临床试验主要反映了亚洲人的乙肝治疗结果 PEG-IFN -2a是唯一获得美国、欧盟批准治疗乙肝的聚乙二醇干扰素,1. Cooksley et al. JVH 2003. 2. Lau et al. N Engl J Med 2005. 3. Marcellin et al. N Eng J Med 2004,12%,28%,24%,获得应答的病人* (%),PEG-IFN -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素,4.5 MIU IFN-2a,180g PEG-IFN -2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P=0.036,*治疗结束后24周，HBeAg消失、HBV DN

7、A低于105，并且ALT恢复正常,Cooksley et al. JVH 2003,PEG-IFN -2a治疗48周，停药24周结果,32%,19%,HBeAg 血清转换患者 (%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P0.001 (OR = 2.0),32%,22%,HBV DNA 100,000 cp/mL患者 (%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,34%,271,271,272,

8、P=0.652 (OR=1.1),P=0.003 (OR=1.8),P=0.012 (OR=1.6),HBeAg血清转换率 HBV DNA抑制率,Lau et al. N Engl J Med 2005 * Hazziyannis et al. EASL 2005.,* 在HBeAg血清转换的病人中10取得了HBsAg血清转换,1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006,PEG-IFN -2a治疗HBeAg阳性慢乙肝停药后随访1年的研究结果,聚乙二醇干扰素单用治疗组中的172例病人进入了长期随访研究 (原有研究人群的63%）

9、: 其中69例为有应答病人，103例为无应答患者,0,10,20,30,40,32%,病人 (%),87/271,50,初始研究1,停药后随访1年2,14% 初始无应答的患者 出现延迟应答,59%,44%,ALT复常(%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,治疗结束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,HBV DNA20,000拷贝/毫升 (%),177,179,181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0

10、.007,聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,治疗结束后24周 (第72周),治疗48周，停药24周后,0,20,40,60,80,177,179,181,59%,44%,60%,PEG-IFN -2a治疗HBeAg阴性慢乙肝1年获得更高的ALT复常和HBV DNA抑制,31,18,PEGASYS,修正ITT 分析, 缺失数据 = 无应答,LAM,0,10,50,ALT 正常,HBV DNA20,000 cp/mL,HBsAg 转阴,患者 (%),PEG-IFN -2a治疗HBeAg阴性慢乙肝停药后随访3年的结果,30,20,40,P=0.011

11、,30,15,8,0,P=0.019,P=0.009,n=116,n=85,36,15,35,13,8,Marcellin et al. Oral presentation EASL 2007,聚乙二醇干扰素-2b（佩乐能）,52 周治疗,0,10,20,30,40,50,PEG-IFN 2b (n=136),PEG-IFN 2b + LAM (n=130),%,29%,44%,P=0.01,78 周随访,36%,P=0.91,Janssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN -2b治疗HBeAg阳性慢乙肝52周，随访26周结果,HBeAg消失率,HBsAg消失率,7%,5

12、%,7%,7%,PEG-IFN 2b (n=136),PEG-IFN 2b + LAM (n=130),52 周治疗,78 周随访,35%,PEG-IFN -2b治疗普通干扰素或拉米夫定失败者HBeAg血清转换率,NR=Non-responder 不应答者,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,PEG-IFN -2b治疗后不同基因型HBeAg和HBsAg消失率,Am J Gastroenterol 2006;101:297-303,PEG-IFN -2b治疗时基线ALT4ULN是应答的独立预测因素,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,Am J Gastro

13、enterol 2006;101:2523,ALT 4 ULN,ALT 4 ULN,NR=不应答者,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因型 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-32

14、3,干扰素治疗的监测和随访,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,拉米夫定 (lamivudine),拉米夫定治疗48周，78%的患者ALT复常，62%的患者肝脏组织学改善 *1,2 基线ALT

15、2-5 x ULN的患者接受拉米夫定治疗1年，20%实现HBeAg血清转换3,* Knodell炎症坏死评分至少改善2分且Knodell纤维化评分未恶化,1. Yao GB, Chen CW, Lu WL et al. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S193. Abstract 519. 2 Chang TT, Gish RG, Man R et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-1010. 3. Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF et al. Hepatology 2002; 36:186-194.,中国代偿

16、期慢性乙肝初治患者，n=261,下降4.53 Log10拷贝/毫升,血清HBV DNA均值（Log10拷贝/毫升）,拉米夫定治疗慢性乙肝初治患者起效迅速,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg 血清转换 患者(%),ALT 1 ULN (n = 41),ALT 2 ULN (n = 26),拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Leung NWY et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215),I

17、TT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,3年内出现疾病进展*的患者比例：拉米夫定组仅7.8%(34/436)， 安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)。拉米夫定治疗降低疾病进展*的风险概率达55 (Hazard Ratio 为0.45),*疾病进展的定义为首次出现下列任何一种情况：Child-Pugh评分增加2分，证实伴有败血症的自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的

18、死亡。,P=0.001,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断肝癌的患者比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定降低肝硬化患者肝癌发生率,3年内发生肝细胞肝癌的患者比例：拉米夫定组仅3.9%(17/436)，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)。拉米夫定治疗降低肝细胞肝癌发生的风险概率达51 (Hazard Ratio 为0.49)。,胆红素 (xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,

19、1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 变化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,拉米夫定治疗终末期肝病患者的疗效,阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil),阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢乙肝疗效递增,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,0,20,40,60,80,28,43,29,12,51,42,21,81,71,58,

20、56,45,患者比例 %,48周,144周,96周,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性患者 5年疗效和耐药发生率,P. Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (ITT),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al

21、. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,阿德福韦酯治疗4年和5年的组织学应答,Hadziyannis et al. AASLD 2005,改善,无改变,进展,治疗4年 (n = 22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,治疗5年 (n = 24),患者 (%),阿德福韦酯治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,治疗4年 (n = 22),治疗5年 (n = 24),治疗4年和5年时超过80的患者肝脏坏死炎症减轻 治疗5年时超过50%

22、的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性乙肝患者5年耐药发生率低,发生率（%）,# ALT1ULN,K Borroto-Esods et al,EASL 2006,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101,* p0.001 与拉米夫定比,阿德福韦酯 +拉米夫定* (n=20),阿德福韦酯 (n= 19)*,拉米夫定 (n=19),治疗时间（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA 改变 (log10 copies/mL),换用阿德福韦酯单独治疗的 患者中37% 出现ALT升高,0.0,- 3

23、.6,- 4.0,拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后HBV DNA中位改变,阿德福韦酯单药或联合拉米夫定治疗拉米夫定 耐药的HBeAg阴性患者3年疗效和耐药率,P.Lampertico et al. EASL 2007. Poster 502,恩替卡韦 (entecavir),恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA下降平均幅度,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,log10 copies/mL,p 0.001 p 0.001 p 0.0001,354,145,141,313,325,355,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-101

24、0 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA 300 c/mL,ETV (n=354) LVD (n=355),ETV (n=325) LVD (n=313),ETV (n=141) LVD (n=145),67,患者比例 ,36,90,72,19,1,P 0.001 P 0.001 P 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1

25、0121020,58%,48周,85%,96周,90%,144周,n 69/119 100/118 107/119,HBV DNA 300 拷贝/毫升 的患者比例(%),恩替卡韦治疗3年队列HBV DNA 300拷贝/mL的患者比例,Chang TT, Chao YC, Kaymakoglu S, et al. 2006 AASLD; Abstract 109.,ETV022研究（核苷初治、e抗原阳性患者）随机到恩替卡韦治疗（0.5mg)，在022研究结束时由于没有达到完全应答（HBV DNA 0.7mEq/mL同时e抗原消失）而转入延续治疗901研究继续恩替卡韦治疗(1.0mg), 持续3年

26、的患者累计达到HBV DNA300 copies/mL的患者比例,48周,96周,144周,患者比例(%),恩替卡韦治疗2-3年：近1/3的HBeAg+代偿性慢乙肝患者有可能达到指南定义的停药标准,恩替卡韦治疗3年48周，96周，144周累积比例,恩替卡韦治疗3年HBeAg消失和转换,Chang TT, Chao YC, Kaymakoglu S, et al. 2006 AASLD; Abstract 109.,恩替卡韦治疗时有PCR检测值的患者的累积评估,% Patients w/HBV DNA 300 Copies/mL,10,20,30,40,50,70,60,80,90,100,0,

27、0,50,100,150,治疗 (周),N = 319,N = 345,初治 HBeAg 阴性,初治 HBeAg 阳性,恩替卡韦治疗2-3年90%初治患者 HBVDNA300c/ml,Colonno. RJ, et al. Hepatology Vol44 Issue S1 229A(abstract 110);,在有基因测序样本的 e抗原阳性和阴性、核苷初治患者中达到PCR检测HBV DNA300拷贝/mL 累计患者比例： 3年为94%,恩替卡韦和阿德福韦治疗12周模拟病毒动力学,研究天数,ETV和ADV的预计平均Spline曲线(阴影为SE),HBV DNA (log10 copies/m

28、L),0,20,40,60,80,3,4,5,6,7,8,9,10,ADV,ETV,3,4,5,6,7,8,9,10,在治疗第10天 有显著性差异*,*第10天的差异(95% CI) -0.655 (-1.30, -0.01),SE = Point-wise standard error of estimated spline curve,Leung N, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982),恩替卡韦治疗12周、24周、48周根据PCR检测HBV DNA水平分层的患者比例,300,300 103,103 104,104

29、105,105,12,HBV DNA (copies/mL),24,12,24,0%,45%,21%,24%,13%,19%,19%,50%,66%,3%,9%,13%,12%,15%,24%,30%,18%,3%,6%,9%,48,48,19%,58%,ETV N=33,ADV N=32,周,6%,30%,9%,12%,12%,47%,3%,3%,N. Leung; Journal of Hepatology, Supplement No 1, Volume 46, April 2006, page S23 abstract49,R.J. Colonno,Journal of Hepatol

30、ogy, Supplement No 1, Volume 46, April 2006, page S293，abstract781 Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,基因型 耐药的例数,耐药导致的 病毒突破的例数,1 1 0 1 0 1 0,恩替卡韦治疗核苷初治患者耐药率,替比夫定 (telbivudine, LdT),Lai CL, et al. Hepatology. 2005, 42(4 Suppl 1): Abstract 748.,基线HBV DNA平均值(log10) ：替比

31、夫定 = 9.5, 拉米夫定 = 9.5,*替比夫定vs 拉米夫定: 第12周时 p0.05 , 第24周和52周时的p 0.0001.,拉米夫定= -5.5 log10,替比夫定= -6.5 log10,p = 0.0154 第12周时,p 0.0001,HBV较基线变化的平均对数值 (copies/ml),周,周,0,HBV较基线变化的平均对数值 (copies/ml),基线 HBV DNA平均值(log10) : 替比夫定 = 7.7, 拉米夫定 = 7.4,* 替比夫定vs 拉米夫定，第8周p=0.0255； 第24周p=0.0023 ；第52周p 0.0001。,HBeAg阳性患者,

32、HBeAg阴性患者,GLOBE研究ITT分析：替比夫定对HBV DNA 52周时的抑制程度,替比夫定治疗52周时组织学改善情况,组织学应答的定义为：Knodell坏死炎症评分分数降低2分，不伴Knodell纤维化评分的加重。 HBeAg阳性人群：基线Knodell坏死炎症评分的均数替比夫定组为7.4,拉米夫定组为7.3；Knodell纤维化评分的均数分别为1.5和1.6。 HBeAg阴性人群：基线Knodell坏死炎症评分的均数在替比夫定组为7.3,拉米夫定组为7.6；Knodell纤维化评分的均数分别为1.7和1.9。,P=0.01,N=439,N=433,组织学应答率,HBeAg阳性患者,

33、N=212,N=218,组织学应答率,HBeAg阴性患者,Lai CL, et al. Presented at 2005 AASLD.,GLOBE 研究ITT分析：替比夫定治疗2年时HBeAg转阴和血清学转换情况,P值,拉米夫定,替比夫定,中国人群基线ALT1.3ULN,0.037,28,40,HBeAg 转阴率 (%),0.085,20,29,HBeAg 血清转换率 (%),36,41,替比夫定,0.022,0.021,P值,27,32,拉米夫定,HBeAg 血清转换率 (%),HBeAg 转阴率 (%),基线ALT2ULN,Lai CL et al. Hepatology. 2006,

34、44(4, Suppl 1): 222A. Abstract 91. Jia J-D et al. J Hepatology. 2007, 46(Suppl 1): S189. Abstract 497.,30,35,替比夫定,0.094,0.055,P值,25,29,拉米夫定,HBeAg 血清转换率 (%),HBeAg 转阴率 (%),基线ALT1.3ULN,GLOBE研究ITT分析：替比夫定治疗24周HBV DNA水平可预测2年临床结果,经替比夫定治疗，24周HBV DNA PCR检测不到者2年结果分析,DiBisceglie A, et al. Hepatology. 2006, 44(

35、4, Suppl 1): 230A. Abstract 112. Lai CL, et al. Hepatology. 2005, 42(4 Suppl 1): Abstract 748.,24周HBV DNA PCR检测不到者的比例，HBeAg阳性的替比夫定组和拉米夫定组分别为45%和32%（P=0.001），HBeAg阴性的两组患者分别为80%和70%（P=0.0129）。,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV-DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能

36、失代偿病人，不可轻易停药,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。 胸腺肽1副作用小，使用安全 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1。 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。,免疫调节治疗,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床

37、试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,其它抗病毒药物及中药治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (II-2 )。 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。 有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。,关于联合治疗,抗病毒治疗的推荐意见,慢性HBV携带者和非活动性H

38、BsAg携带者 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肝移植患者 其他特殊情况的处理,对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。 上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT 2ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2)。,慢性H

39、BV携带者和非活动性HBsAg携带者,对于HBV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。 可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN- (ALT水平应10ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,IFN ：5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)， 每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。 有应答者，为提高疗效亦可延长

40、疗程至1年或更长 (II)。 应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个无应答者，可 改用其他抗病毒药物。 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定: 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。 阿德福韦酯：10 mg

41、，每日1次口服。参照拉米夫定疗程。 恩替卡韦：0.5 mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定。 替比夫定：300 mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程。,HBV DNA 定量 1104 拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT 2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。 由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 (I)。 对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。,

42、HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,因需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平应10ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 IFN ：普通IFN 500万IU， 每周3次或隔日1次，皮下注射，疗程至少1年 (I)。 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(I)。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药(II)。 恩替卡韦：0.5mg (拉米夫定耐

43、药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参考阿德福韦酯。 替比夫定：300mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯 (II)。 拉米夫定：100 mg， 每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯 (II)。,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷贝/ml)，

44、ALT正常或升高。 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 核苷（酸）类似物：无固定疗程，需长期应用。 干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 ()。 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可

45、随意停药。 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的核苷(酸)类似物 。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。 核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术

46、前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服， 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。,HBV感染相关疾病患者的肝移植,普通IFN-治疗无应答患者：规范的普通IFN-治疗无应答者，再次应用普通IFN-治疗的疗效很低 ()。可试用PegIFN-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。 强化治疗：指在初始23周每日应用普通IFN-。目前对此疗法意见不一，不予推荐 ()。 停用核苷 (酸) 类似物后复发者：如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFN-治疗 (III)。,其他特殊情况的处理,应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”。 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I)，并重叠1