胆胰转流术对2型糖尿病治疗作用展望

1、胆胰转流术对2型糖尿病治疗作用展望关键词：2型糖尿病；外科手术；肥胖症1糖尿病概述1.1糖尿病流行病学2型糖尿病（t即e一2diabetesmellitus，TZnM）是以胰岛素抵抗和胰岛功能进行性减退为特征的一种慢性全身性代谢性疾病1，2，表现为糖、脂肪、蛋白质和继发的维生素、水、电解质代谢紊乱以及氧化平衡失调。上个世纪以来，随着人类生活方式的变更，饮食习惯、劳动强度等产生了不同程度的变化，世界范围内糖尿病的发病率渐呈上升趋势，其中2型糖尿病占糖尿病总数的90%左右，而且其患病率亦在逐年增加。1993年WHO的统计显示，全世界TZDM患者人数1.2亿，发达国家患病率高达5%一10%，且每年以

2、1%0的速度递增。在美国，2005年新增糖尿病病人150万，预计其糖尿病患病人数将从2005年的一620万增加到2030年的4530万人，增幅195%。2005年国际糖尿病联盟报道全球糖尿病人数已达2.46亿，全球每年有380万人死于糖尿病3。WHO预计到2030年全球患病人数将翻一番，新增患者主要集中在中国、印度等发展中国家4。中国TZDM发病率在1996年己达3.2%，预计到2013年会增至19%；近30年，中国糖尿病患病率增长近8倍，每年增加约120万人，目前愈4000万人，患病人数居世界第二位3。同时，TZDM还出现了发病年龄提前化、并发症出现较早、死亡率增高等新特点，对人类健康构成极

3、大威胁。TZDM对健康的危害主要是可发生多种慢性并发症（视网膜、肾脏、周围神经及外周血管病变），导致脑卒中、失明、心肌梗塞、肾功能衰竭和截肢等严重后果，糖尿病并发症是TZDM患者致残和早亡的主要原因。目前由疾病原因导致的死亡中，TZDM导致的死亡率继心血管疾病和癌症之后列第三位。TZDM己成为严重危害社会发展和人类健康的慢性疾病之一，是全球性重大公共卫生问题。因此，有效预防、治疗TZDM已成为医学领域中极为重要的问题之一。1.22型糖尿病发病机制TZDM的病因和发病机制目前尚未完全阐明，普遍认为TZDM的发生是遗传因素和环境等非遗传因素共同作用的结果。遗传因素主要与基因多态性相关。长期糖代谢和

4、脂肪代谢异常引起的细胞因子表达失衡、氧化应激以及由此引起的胰脏，特别是胰岛血流动力学改变、胰岛细胞淀粉样变等在TZDM病程中起着非常重要的作用。其中，糖代谢异常一糖毒性和脂肪代谢异常一脂毒性在TZDM发病中的作用已引起人们的重视并进行了较深入的研究，在2001年美国糖尿病协会（ADA）年会上，MCGarry提出宜将糖尿病改称为糖脂病5。慢性高糖会引起B细胞多种代谢异常一B细胞的糖毒性：增加基础胰岛素分泌，降低刺激物对胰岛素分泌的反应性，以及持续的胰岛素含量减少。慢性高糖引起的胰岛素合成不足是由于胰岛素基因转录降低，而后者又是由于高糖导致的B细胞特异转录因子活性改变所致。长期高糖对B细胞数有负性

5、调节作用，高血糖的发展可暂时刺激B细胞增殖增加，而长期的高血糖则使B细胞凋亡率增加，终末期出现胰岛结构破坏，其机制是使凋亡增加而增殖和新生不能相应增加所致6。高血糖会对B细胞功能产生不可逆的损伤，糖毒性可导致B细胞炎症反应7。2型糖尿病病人往往合并有血脂异常，典型的血脂谱表现为：高甘油三酷（TG）血症，接近正常的低密度脂蛋白胆固醇（LDL一c），高密度脂蛋白胆固醇（HDL一c）水平降低，小而密的低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL一c）水平升高8。急性的游离脂肪酸（FFA）水平升高可导致胰岛素的过度分泌，而长期的高F队将导致胰岛B细胞分泌功能障碍及细胞凋亡增加9。高TG血症反映了糖尿病患者胰岛素抵抗

6、及胰岛B细胞功能损害的程度。糖尿病的血脂异常既有数量的异常又包括质量的异常，其发生机制有以下可能：（l）脂蛋白脂酶活性下降：脂蛋白脂酶的合成和分泌不仅取决于基因的表达，还依赖于胰岛素的作用。糖尿病患者体内胰岛素抵抗和胰岛素缺乏，胰岛素作用减弱，使脂蛋白脂酶活性下降，三酞甘油水解减慢，导致高密度脂蛋白分子生成减少；同时脂蛋白脂酶还可以促进脂蛋白颗粒的摄取，并可以作为低密度脂蛋白（LDL）的受体配体，随着脂蛋白脂酶活性的降低，这几种作用也会下降。（2）LDL的修饰：LDL分子是胆固醇的主要载体，是胆固醇转运和进入细胞的主要形式。LDL受体是一种相对分子质量为160、103的糖蛋白，其介导细胞摄取L

7、DL及促进LDL的降解。糖尿病状态时，无论是非酶糖化作用还是氧化应激增强都使LDL本身的结构发生改变，特别是载脂蛋白B被氧化修饰，使其不易被受体识别，从而造成LDL受体通路清除受阻，血中LDL的摄取和清除减慢，同时LDL非受体清除增加，而LDL非受体清除增加则使吞噬细胞吞噬了较多含胆固醇的LDL分子而成为泡沫细胞沉积在动脉内皮下，形成动脉粥样硬化的早期结构10。（3）胆固醇酷转移蛋白的活性升高：胆固醇酷转移蛋白的主要功能为介导血浆脂蛋白中各种中性脂质的转运和交换，胆固醇酷转移蛋白的活性受三酞甘油的调控。由于糖尿病患者体内三酞甘油水平升高，故胆固醇酷转移蛋白的活性也相应升高，导致极低密度脂蛋白向

8、高密度脂蛋白传递的三酞甘油增多。在肝脂酶的作用下，高密度脂蛋白中的三酞甘油大量水解形成小而密的高密度脂蛋白，小而密的高密度脂蛋白在肾脏的清除速度加快则可导致高密度脂蛋白数量降低11；同时，极低密度脂蛋白向外传递的三酞甘油增多则形成了大量小而密的低密度脂蛋白颗粒。脂毒性可能通过下列机制参与了B细胞功能损伤12（1）脂肪在胰腺的沉积：非脂肪组织中脂肪沉积增多，这些脂肪就成为合成长链脂酞CoA及神经酞胺的代谢库，形成蛋白激酶活化、离子通道开放、相关基因表达及蛋白质酞化的信号分子；（2）反应氧族的形成：研究发现，游离脂肪酸（FFAs）与抗氧化剂共同培养和单独使用F队s相比，B细胞的凋亡的数目明显减少，

9、功能改善；（3）胰岛素基因合成减少：PDX一l是胰岛素基因最重要的转录调控因子，它与胰岛素基因结合启动胰岛素的转录。F队s可以降低PDX一1基因的表达，抑制胰岛素基因的转录；（4）B细胞凋亡增加：神经酞胺、己糖胺介导的凋亡：B细胞中。一连接的N一乙酞磷酸葡萄糖胺转移酶比其他组织细胞中更丰富，故B细胞中蛋白质更易受修饰，其中转录因子SPI和P50蛋白被修饰后可激活参与凋亡的基因，引起凋亡；凋亡基因异常表达：Bd一2基因表达异常，线粒体膜屏障受损；功能失调：FFAs可使线粒体肿胀，线粒体内膜受损，使线粒体内的多种凋亡因子（如细胞色素C）释放出来，由此引起p细胞凋亡的线粒体途径，有证据表明，脂肪酸浓

10、度升高会增加已有线粒体功能异常的B细胞凋亡率。（5）B细胞增殖减少：FFA/PMA一PKC一PKB活性下降，葡萄糖、IGF一1介导的B细胞分裂与B细胞数量减少。脂代谢紊乱与高血糖互为因果、互相影响，在糖尿病的发生、发展中起着重要的作用。2型糖尿病合并血脂紊乱的主要并发症是动脉粥样硬化，导致心脑血管并发症，使糖尿病病死率明显增加，深入认识糖尿病与脂代谢紊乱的关系有效地纠正血脂代谢紊乱是2型糖尿病的首要治疗之一2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失，第二时相延迟，峰值减少。即正常人餐时胰岛素分泌的高峰在TZDM患者延迟、延长，数值减少。在诊断和治疗之前B细胞分泌过量的胰岛素以对抗胰岛素抵抗（IR），

11、但是最终B细胞将会为胰淀素所取代，导致胰岛素合成减少13。TZDM患者从B细胞功能改变到发生严重的B细胞失代偿可能经历了较长的过程，该过程大概可分为四个时期。第一期为代偿期：在胰岛素抵抗状态下，肌体通过增加B细胞团块数量来满足增加的胰岛素需要量以维持正常血糖水平。B细胞团块数量取决于胰岛新生、B细胞复制、肥大和增生与B细胞凋亡之间的平衡。在这一时期，血糖水平正常，关键的B细胞基因的表达亦正常。第二期为轻度失代偿期：表现为血糖水平的轻度升高。胰岛素第一时相分泌严重缺乏，第二时相分泌部分保存。在这个阶段，B细胞分化受损，但胰岛素mRNA水平正常，所以，尽管B细胞受损，而胰岛素的产量还得以适度的维持

12、。第三期为重度失代偿期：重度失代偿发生于糖尿病期，此时出现B细胞脱颗粒与胰岛素mRNA的减少，表明胰岛素合成能力的下降。此时，B细胞的功能和团块质量仍能维持相当一段时间，以致分泌足够的胰岛素来避免代谢完全失代偿情况的发生。第四期为伴随结构破坏的失代偿期。在2型糖尿病中出现胰腺淀粉样变、胰腺脂肪沉积、糖原沉积、胰岛纤维化和B细胞凋亡等病理改变，临床上表现为显著的糖代谢恶化状态13。2胆胰转流与2型糖尿病2.1胆胰转流术对肥胖症的治疗作用肥胖症是指患者体质量超过其理想体质量至少45.5公斤或超过其理想体质量的l00%，肥胖症患者常伴有高血压、糖尿病、高脂血症以及心功能不全、呼吸功能不全等严重并发症

13、，死亡率和并发症发生率均较高。2.2减重手术手术方式主要有14：胆胰转流（BPD）：由Scopinaro于1978年介绍，切断胃后于Trietz氏韧带下约50cm处游离、切断空肠，空肠远端与胃近端吻合；近端空肠吻合于距回盲瓣50一100cm处，将胆胰液转流到远段回肠以减少营养的吸收。Roux一en一Y胃旁路术：其方法为游离胃体部后，于胃中部闭合胃远端及近端胃小弯侧；距Trietz氏韧带下50cm处游离、切断空肠拌，远端空肠与近端胃大弯侧吻合：近端空肠吻合于距胃空肠吻合口远端50一150em处空肠壁，完成Roux一en一Y胃转流术。胃成形术（Gastroplasty）：包括胃捆绑术（gastri

14、cbanding）和垂直捆绑胃成形术（vertiealbandedgastroPlast力，分别通过环状捆绑胃和纵行缝合胃，使胃的容积减少，而不引起食物生理性通道的改变。2.3胆胰转流术对肥胖并糖尿病患者糖尿病控制作用的机理2.3.1减重与饮食减少的作用人们首先想到的是胆胰转流减肥手术后患者摄入的热量减少，体质量下降，胰岛素抵抗下降，从而使糖尿病得到控制。但临床观察表明BPD和RYGB治疗2型糖尿病可能与体质量下降和摄食减少无关，因为术后血糖和胰岛素恢复正常远远早于体质量下降，一般手术后数周血糖即有明显改善，手术后1一3个月多数病人血糖即可基本恢复正常，此时体质量并没下降到理想体质量。另外，如

15、果BPD和RYGB控制糖尿病是因摄食减少所致，那么胃成形术应取得同样的效果，因为胃成形术可显著降低摄食量，但胃成形术对肥胖合并糖尿病患者糖代谢的改善作用只有40%左右，并且对此类患者的高血糖和高胰岛素血症的长期控制作用并不理想。2.3.2肠道激素的作用目前的研究表明胆胰转流和RYGB控制2型糖尿病的机制可能与胃肠道激素的调节有关15，即肠道神经内分泌学说一胆胰手术改变了食物的流向，通过肠一胰岛轴（entereinsularaxis）调节胰岛内分泌功能。肠一胰岛轴的调节机制目前存在两种假说：前肠学说（foreguthyPothesis）：即营养物质避开对胃十二指肠及上段空场的刺激，减少“胰岛素抵

16、抗因子”等物质的释放。猜测2型糖尿病是由于在近段小肠过多地产生了某种激素，它不是直接刺激胰岛素的产生，而是拮抗胰岛素的活性，导致胰岛素抵抗，而手术排除了食物对可能引起2型糖尿病的某种激素分泌部位的刺激。抗肠促胰岛素（anti一incretin）分泌减少，从而解除了对胰岛素的抵抗。目前这些可能的激素还不清楚。后肠学说（hindguth即othesis）：食物直接进入远段空肠和回肠，刺激诱导肠源性内分泌激素合成和/或分泌增加，通过肠一胰岛轴调控胰岛内分泌功能，增加胰岛素的合成和/或释放，改善外周组织对胰岛素敏感性。已鉴定出两种肠促胰岛素：葡萄糖依赖促胰岛素肤或抑胃肤（glueose一dePende

17、ntinsulinotropicp叩tide，GIP）与胰高血糖样肽一1（glucagon一likepeptidel，GLp一l）。多数学者倾向于后肠学说15。参考文献：lCavaghanMK，EhrmannDA，PolonskyKS.InteractionsbetweeninsulinResistanceandinsulinsecretioninthedevelopmentofglueoseintoleranceJ.JClinInvest，2000，106：329一332MahlerRJ，AdlerML.Clinicalreview102：TyPe2diabetesmellitus：upda

18、teondiagnosis，PathoPhysiology，andtreatmentJ.JClinEndocrinolMetab1999，84：1165一11713贾伟平.加强糖尿病慢性并发症的筛查是提高防治效果的关键J.上海医学，2009，32（5）：367一368.4NarayanKM，BoyleJp，GeissLS，etal.ImPaetofrecentinereaseinineidenceonfuturediabetesburden：U.S.，2005-050J.DiabetesCare，2006，29：2114一21165MeGarryJD.Bantingleeture2001：DysregulationoffattyaeidmetabolismintheetiologyoftyPe2diabetesj.Diabetes，2002，51（l）：7一18.6惠晓丽.B细胞凋亡与2型糖尿病J.国外医学内分泌学分册，2005，25