药物化学第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents

1、教学大纲的要求：1。掌握烷化剂(盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂)和抗代谢药(氟尿嘧啶)抗肿瘤药物的结构特点、性质和临床应用；2.熟悉点：(1)烷化剂和抗代谢及抗肿瘤药物的作用机理；(2)当前抗癌化疗的主要问题化疗药物的全身毒副作用和肿瘤的多药耐药性。3.理解要点：传统化疗药物结构优化新思路靶向抗癌药物研究(课题组)、第七章抗肿瘤药物、生物烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分及衍生物、肿瘤治疗新靶点及药物。肿瘤是细胞在内外有害因素的长期作用。一种死亡率极高的常见病，仅次于心脑血管疾病，其特征是身体某一组织中细胞异常增殖并形成团块。在临床实践中，肿瘤可分为两类：良性和恶性，癌症和癌症。一

2、般来说，肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、放疗和化疗以及抗肿瘤药物的应用。自20世纪40年代以来，氮芥被用于治疗恶性淋巴瘤。目前化疗取得了很大的进展和应用趋势：单一治疗、综合治疗、单一药物结合保守治疗和根治治疗。抗肿瘤药物根据作用目标进行分类：1 .靶向DNA的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，如干扰DNA和核酸合成的烷化剂，如抗代谢物2。靶向有丝分裂的药物，影响蛋白质合成的药物，如一些天然成分，在体内，它可以形成缺电子活性中间体或其他具有活性亲电子基团的化合物，然后与富含电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸酯等)共价结合。)生物大分子(如脱氧核糖核酸、核糖核酸或一些重要的酶)，

3、使它们失去活性或断裂脱氧核糖核酸分子，导致肿瘤细胞死亡。生物烷化剂的定义，属于细胞毒性药物，也能抑制快速增殖的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛细胞和生殖细胞，从而产生严重的副作用，如恶心呕吐、骨髓抑制性脱发等。毒副作用、烷化剂分类按化学结构、氮芥亚乙基亚胺亚硝基脲磺酸盐和多元醇、氮芥盐酸盐、司他平、白、卡莫司汀、芥子气腐蚀剂等。(1)氮芥、氮芥是一种强烷化剂，能杀死肿瘤细胞，抗肿瘤谱广。然而，它选择性差，毒性高。氮芥类药物的结构特征和分类，载体部分：R可以是脂肪族、芳香族、氨基酸、杂环、类固醇等。它可以影响药物的药代动力学性质如吸收和分布，提高选择性，抗肿瘤活性，并影响毒性。烷基化部分：是

4、具有抗肿瘤活性的官能团。根据载体结构的不同，可分为脂肪氮芥、芳香族氮芥、氨基酸氮芥和杂环氮芥。X和Y分别代表细胞成分的亲核中心。1.脂肪氮芥，SN2亲核取代反应(反应速度取决于烷化剂的浓度和亲核中心)，和氮有很强的碱性，这使-氯原子离开生成乙烯亚胺离子。乙烯亚胺离子代表药物氮芥盐酸盐N甲基N-(2-氯乙基)2-氯乙胺盐酸盐，是一种白色粉末，具有吸湿性，对皮肤和粘膜有腐蚀性，无斑点，仅对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效。并且对于口服给药无效(特别是对于造血器官)。结构修饰，先导化合物-氮芥降低了毒性，降低了氮原子上的电子云密度，降低了氮芥的反应性，同时也降低了氮芥的抗肿瘤活性。结构

5、修饰，氮芥降低毒性、烷基化能力和抗肿瘤活性，氮芥可还原为氮芥。X和Y分别代表细胞成分的亲核中心。2.芳香氮芥，SN1亲核取代反应(。氮原子的碱性弱，烷基化能力低，因此其抗肿瘤活性弱，毒性比脂肪氮芥低。芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳香核上的取代基有关，芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链碳原子数有关，n=3。治疗慢性淋巴细胞白血病的首选药物是它的钠盐，它可以口服，副作用小，耐受性好。假设：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，因此氨基酸氮芥可以使药物聚集在肿瘤部位，提高组织选择性，从而减少毒副作用。注射肌溶素(美法仑)对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等有较好的疗效。而口服甲酰肌溶素(N-A)对精原细胞瘤有显著疗效，

6、具有高选择性和低毒性。铅化合物氮芥的目的是降低氮原子上的毒性和电子云密度，从而降低氮芥的反应性同时，它还降低氮芥的抗肿瘤活性。一种吸电子的环磷酰胺酸内酯，环磷酰胺，连接到氮芥的氮原子上以增加选择性前药。在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织。磷脂酰通过将磷酰胺酶催化裂解成肿瘤组织中的活性去甲芥来吸收电子，降低了烷基化能力，并降低了毒性。体外对肿瘤细胞无效，但体内有效。环磷酰胺磷-氮，氮-双(氯乙基)103n 2-磷腈磷氧化物一水合物代表药物。结构特征：有吸电子环磷酰胺内酯，酶转化，酶，正常组织，酶，正常组织，肿瘤组织，环磷酰胺代谢途径，无毒代谢物，无毒代谢物，细胞毒活性，实际代谢途径，正常组

7、织，酶，肝酶，酶，正常组织，前药，思路A:环磷酰胺是一种基于增效原理设计的药物。因为氮原子与吸电子磷酰基相连，降低了氮原子的亲核性，所以在体外对肿瘤细胞没有影响。进入人体后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶不同，代谢产物也不同。正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织缺乏正常组织的酶，代谢途径不同。丙烯醛和磷氮芥是通过非酶反应产生的，而磷氮芥是通过非酶水解成去甲氮芥产生的。这三种代谢物是强烷化剂。因此，环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性也低于其他氮芥类药物。环磷酰胺的合成本品的无水物质为油状，在丙酮中与水反应生成水合物并结晶。环磷酰胺具有广泛的抗肿瘤谱。用于恶性淋

8、巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。对乳腺癌、卵巢癌和鼻咽癌也有效。其特殊毒性为膀胱毒性和血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。环磷酰胺注射液、异环磷酰胺、前药，主要用于骨及软组织肿瘤、非小细胞肺癌等。它毒性较小。(2)乙亚胺-塞替平含有大量的硫代磷酰，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收差，因此必须进入体内后，被肝脏P450酶系统代谢产生解热作用，因此可视为解热的前药。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。它是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。直接含有活性乙烯亚胺基团的化合物被氮原子上的吸电子基团取代，以降低其毒性。(3)亚硝脲、卡莫司汀、洛莫

9、司汀和莫莫司汀均具有-氯乙基亚硝脲结构，并具有广谱抗肿瘤活性。-氯乙基具有很强的亲脂性，因此它能容易地穿过血脑屏障，适用于脑肿瘤、转移性脑肿瘤和其他中枢神经系统肿瘤的治疗。(4)磺酸盐和多元醇，小白安属于非氮芥菜烷化剂，甲磺酸酯基团是一个很好的离去基团，产生的碳正离子可以与脱氧核糖核酸中的鸟嘌呤结合，产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。双功能烷化剂。主要用于治疗慢性粒细胞白血病，疗效优于放疗。主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制。二溴甘露醇DBM二溴卫矛醇DBD，(5)金属铂络合物，通常通过静脉注射给药，是含有甘露醇和氯化钠的冻干粉，注射时制成溶液，不会引起中毒。治疗膀胱

10、癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病、睾丸癌和卵巢癌的一线药物。缺点：水溶性差，缓解期短，严重的肾脏、胃肠毒性、耳毒性和神经毒性，长期使用后产生耐药性。顺铂的顺式(z)异构体有效，而反式异构体无效。水溶液微溶于水，不稳定，逐渐水解转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒低聚物。然而，在0.9%氯化钠溶液(生理盐水)中，低聚物可以快速转化为顺铂。思考这些问题，并尝试解释在顺铂注射液中加入氯化钠的效果。答：顺铂是一种金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常通过静脉注射给药。其水溶液不稳定，可逐渐水解转化为反式，形成水合物，进一步水解形成高毒性低聚物，无抗肿瘤活性。然

11、而，低聚物在0.9%氯化钠溶液中是不稳定的，并且可以快速和完全转化为顺铂。因此，在顺铂注射液中加入氯化钠在临床上不会引起中毒的危险。发现，罗森伯格物理学家1961年，错误的联想错误的假设错误的实验重要的发现，1969年，首次报道顺铂对动物肿瘤有很强的抑制作用。金属配合物的抗肿瘤研究备受关注。铂、铑、钌、锗、锡等化合物具有抗肿瘤活性，铂配合物引起了人们的极大关注。金属化合物的研究已成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。发展过程和机制：顺铂进入肿瘤细胞后水解成水合物。它可以进一步去质子化生成羟基化的复合离子，该复合离子与脱氧核糖核酸的两个鸟嘌呤碱基复合，在体内形成封闭的五元螯合环，扰乱脱氧核糖核

12、酸的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂络合物没有这种作用)，卡铂(carbon platin)是20世纪80年代发展起来的第二代铂络合物。其生化性质、抗肿瘤活性和抗肿瘤谱与顺铂相似。肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。仍然需要静脉给药。奥沙利铂是1996年推出的第三代新型铂类抗肿瘤药物。草酸盐。(1R，2R-环己烷二胺)铂(II)。它是第一种有效的结肠癌铂烷化剂，也是市场上第一种手性铂络合物。它对结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和其他癌症菌株有效，包括顺铂和卡铂耐药的癌症菌株。它是市场上第一个抗肿瘤的手性铂配合物，其R，R构型已在临床上使用。双齿配体代替单齿配体的活性增加。中性

13、配合物比离子配合物具有更高的活性。(环状)伯胺取代氨，可以增加治疗指数。取代的配体应该有足够快的水解速率。中心离子通常采用dsp2(四边形)和d2sp3(八面体)的高活性杂化形式。取代配体的水解速率与药物活性有如下关系：高毒性低毒性，构效关系，抗代谢物的引入，在癌症化疗中占很大比例，尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。由于正常细胞和肿瘤细胞的生长分数不同，抗代谢物可以杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞对快速增殖的正常组织如骨髓和消化道粘膜的毒性。总之，其作用机制是通过抑制脱氧核糖核酸合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸途径来抑制肿瘤细胞。抗代谢药物和烷化剂。抗代谢药物抑制DNA合成并导致肿瘤细胞死亡

14、。烷化剂：一种与生物大分子中富含电子的基团共价结合(烷基化)的药物，从而使它们失去活性。在临床应用中，抗肿瘤谱较窄。与烷化剂相比，它用于治疗白血病和绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有不同的有效作用点，其交叉耐药性相对较小。抗代谢物的结构特征和结构与代谢物非常相似，利用生物电子等效原理，可以对代谢物的结构稍作改变，用氟或三氯代氢。常用的抗代谢物如取代O的S或CH2、取代OH的NH2或SH包括嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂和生物电子等效原理：具有相似物理和化学性质的基团或取代基将产生相似或相反的生物活性。当分子或基团的外电子壳层相似，或者电子密度分布相似，分子的形状或大小相似时，它们可以被认为是生

15、物电子等排体。1.嘧啶拮抗剂，1。尿嘧啶拮抗剂、氟尿嘧啶、C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积几乎等于原始化合物的体积，正常的代谢物在分子水平上被取代。氟尿嘧啶(5-FU)，(氟尿嘧啶)，5-氟-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，氟尿嘧啶，性，(1)本品为白色或灰白色结晶或结晶粉末，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液中。(2)在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液和强碱中不稳定，分别生成6-磺基尿嘧啶和开环产物。(3)该结构含有薄键，当它加入到Br2溶液中时，Br2的红色消失。作用机理，临床使用，本品为广谱抗肿瘤药物，是治疗实体瘤的首选。对绒毛膜癌、恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳

16、腺癌、头颈癌等有效。但它会引起严重的消化道反应、骨髓抑制和其他副作用。不良反应、严重消化道反应和骨髓抑制等毒副作用。氟尿嘧啶的N-1位是主要的修饰位点。其作用特点和适应症与氟尿嘧啶相似，但毒性较低。氟尿嘧啶、替加氟、双氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、卡莫氟的前药具有广泛的抗肿瘤谱和较高的治疗指数，用于治疗胃癌、结肠癌、直肠癌和乳腺癌，特别是结肠癌和直肠癌。脱氧尿苷(flutriafol)作为嘧啶核苷磷酸化酶，对肿瘤具有选择性，主要用于治疗胃癌、结直肠癌和乳腺癌。A:N-C-N B:C-C，A，B，2。胞嘧啶拮抗剂盐酸阿糖胞苷转化为活性三磷酸阿糖胞苷，发挥抗癌作用，抑制DNA聚合酶，加入少量DNA，抑制DN

17、A合成。治疗急性髓细胞白血病。与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注。胞嘧啶、盐酸阿糖胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷的合成、嘌呤拮抗剂巯基嘌呤和次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物巯基嘌呤主要用于治疗各种急性白血病，但它们的水溶性差，鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤和黄嘌呤是代表性药物。巯基嘌呤(6-MP)，6-嘌呤硫醇一水合物，主要用于治疗各种急性白血病，而戊抑素对腺苷酸脱氨酶(ADA)有很强的抑制作用。它能抑制核糖核酸的合成，加重脱氧核糖核酸的损伤；主要用于治疗白血病。叶酸拮抗剂甲氨蝶呤、叶酸、红细胞发育和成熟过程中的基本物质：抗贫血药物、预防孕妇致畸性。叶酸缺乏时，白细胞减少。叶酸拮抗剂缓解急