嘌呤代谢ppt课件

1、.,1,核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,.,2,一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。,痛 风（代谢性关节炎）,一、疾病,.,3,患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后。,自毁容貌症,.,4,核酸基本组成单位：核苷酸（nucleotide） 磷酸 核苷酸 戊糖： 核糖、脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤（aden

2、ine,A） 碱基 鸟嘌呤（guanine,G） 嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C) 胸腺嘧啶（thymine, T) 尿嘧啶（uracil, U),核酸的基本知识,核酸分为两大类: DNA和RNA,.,5,Adenine (A),Guanine (G),Base: Purine,.,6,Base: Pyrimidine,Cytosine (C),Uracil (U),Thymine (T),.,7,Bases/Nucleosides/Nucleotides,Base,Nucleoside,Nucleotide,Adenine,Deoxyadenosine,Deoxyadenosine 5-

3、triphosphate (dATP),apostrophe,.,8,核酸的消化与吸收,食物核蛋白,蛋白质,核酸 (RNA及DNA),核苷酸,胰核酸酶,碱基,戊糖,核苷酶,戊糖代谢,排出，很少被吸收,.,9,嘌呤核苷酸的合成代谢,一、从头合成途径 (De novo synthesis pathway) 指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。 合成部位：肝、小肠和胸腺的胞液，并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤的能力。 嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,甘氨右中站

4、 谷氮坐两边 左上天冬氨 头顶二氧碳 二八俩叶酸,.,10,从头合成途径的特点 参与从头合成途径的酶均在胞液中,多以多酶复合体的形式存在。 在磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）分子上逐步合成嘌呤环。而不是分别合成以后再结合，这与嘧啶的合成过程不同。 先在5-磷酸核糖（5-PR）分子上经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP,重要的中间产物）。 从IMP出发再合成AMP和GMP。 在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成。,.,11,(PRA),(1)IMP的合成,.,12,.,13,（天冬氨酸）,.,14,(2)AMP和G

5、MP的生成,（天冬氨酸）,（黄嘌呤核苷酸）,.,15,(3)ATP和GTP的生成,.,16,从头合成的调节,需要消耗大量的ATP与氨基酸等原料，在机体精确的调节之下进行。 调节方式：反馈调节和交叉调节。 正性调节：指促进嘌呤核苷酸合成的调节（+）；负性调节：是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节（-）。 正性调节两个关键酶的促进作用。PRPP合成酶和酰胺转移酶，底物ATP、5-磷酸核糖和PRPP促进其活性，增加IMP的合成；后端正性调节由ATP促进GMP合成酶，由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。 负性调节6个长反馈调节：由AMP、GMP和IMP分别反馈抑制PRPPK和GPAT这两

6、关键酶的活性；2个短反馈调节：由AMP反馈抑制腺苷酸代琥珀酸合成酶，由GMP反馈抑制IMP脱氢酶的活性所进行的反馈抑制来调节嘌呤核苷酸的从头合成。 调节的意义：既满足需要，又不致于浪费。维持ATP与GTP浓度的平衡（交叉调节）。,.,17,长反馈,短反馈,.,18,二、嘌呤核苷酸的补救合成,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase),参与补

7、救合成的酶,补救合成：细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程。过程简单，消耗能量少。,补救合成过程,.,19,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此，对这些组织器官来说，补救合成途径具有更重要的意义。如果补救合成发生障碍，就会导致疾病，如：Lesch-Nyhan综合征。,莱施-尼汉综合征，又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征。 Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等 ，多于12

8、岁之前死亡，很少活过20岁。 莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷致嘌呤代谢异常所致。 其基本生化异常是HGPRT的缺陷，多源于基因的点突变或者缺失。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗。,.,20,三、脱氧核糖核苷酸的生成,体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原生成的。 这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶催化，在二磷酸核苷

9、（NDP）水平上进行的。,.,21,四、嘌呤核苷酸的分解代谢,嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本步骤： (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸 核糖。 (3)1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢。 嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外。,地点：肝、小肠和肾中进行。,.,22,有关尿酸,人体嘌呤分解代谢的终产物； 为三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各种嘌呤氧化后生成的尿酸随尿排出。因溶解度较小，体内过多时可形成尿路结石或痛

10、风。 正常人血浆中尿酸含量为2-6mg%；男性平均为4.5mg%，女性为3.5mg%。 除了痛风，尿酸高还是许多疾病的危险指征。权威调查数据显示，高尿酸血症人群罹患冠心病死亡的几率是尿酸正常人群的5倍。,.,23,五、嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步干扰核酸以及蛋白质的生物合成。 肿瘤细胞的核酸和蛋白质的合成十分旺盛，因此这些抗代谢物可用于抗肿瘤。 但是，这些药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对增殖速度较为旺盛的某些正常组织亦有杀伤性，有较大的毒副作用。,.,24,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌

11、呤 (6-MP),嘌呤类似物： 主要有6-巯基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine, 6-MP)等。,与次黄嘌呤结构相似，1）变为6-MP核苷酸，抑制IMP变为AMP和GMP; 2）竞争抑制HGPRT，抑制补救合成途径；3）反馈抑制PRPP酰胺转移酶，使PRA生成减少。,.,25,氨基酸类似物：,重氮丝氨酸 (Azas) 是 Gln的类似物。,.,26,叶酸类似物：C2及C8合成受抑制,氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX),MTX,.,27,痛 风,痛风病是机体嘌呤代谢紊乱所致的一种代谢性慢性关节疾病。是由于嘌呤代谢产物尿酸在血液和组织中积聚，特别是在关节及其周围的肌肉、韧带。 1/3

12、1/2病人有家族史，以中老年男性脑力劳动者多见。 其临床表现，无症状期仅血尿酸升高;而急性关节炎期常于夜间发作，突感大脚趾、四肢关节、手指等处剧痛，关节有红、肿、热、痛炎性表现，持续数日可缓解或消退;慢性期表现发作频繁，持续时间长，受累关节增多，痛风结石侵蚀骨质可致骨骼畸形，病人还可伴慢性肾功能不全、冠心病及脑动脉硬化等症。,.,28,痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。根据最新统计，男女发病比例是201。脑力劳动者，体胖者发病率较高。 痛风偏爱男性的原因是：女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿酸增

13、加，排出减少。常吃火锅者发病也多。 火锅原料主要是动物内脏、虾、贝类、海鲜，再饮啤酒，自然是火上添油了。调查证明：涮一次火锅比一顿正餐摄入嘌呤高10倍。 饮酒容易引发痛风，因为酒精在肝组织代谢时，大量吹收水份，使血浓度加强，使到原来已经接近饱和的尿酸，加速进入软组织形成结晶，导致身体免疫系统过度反应（敏感）而造成炎症，古称“王者之疾” 。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。 高血压病人患痛风可能性会增加10倍。痛风与糖尿病一样是终生疾病。关键是自己控制饮食，多食含“嘌呤”低的碱性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、鱼等酸性食物，做到饮食清淡，低脂低糖，多饮水，以利体内尿酸排泄 。,男性为什么易患痛风？,.,29,药物：减少尿酸合成（别嘌呤醇）；增加尿酸排出（丙璜舒，抑制肾小管对尿酸的再吸收）。 尿酸高（痛风）饮食控制：,痛风的防治,限制高嘌呤食物，如肝脏、肾、胰、脑等动物脏器以及浓肉汤、鸡汤、肉浸膏、沙丁鱼、鱼子等。 限制蛋白质，以植物蛋白为主，而