高危肾癌切除术后治疗方法探讨(叶烈夫)

1、高危肾癌切除术后治疗方法探讨,福建省立医院泌尿外科 叶烈夫,第一部分 肾癌术后辅助治疗的必要性,RCC治疗概况,JOHN S. LAM, et al. BJU INTERNATIONAL 2005;96,483488.,致死率最高（most lethal ）的泌尿系统肿瘤 （死亡率10万人/年） 局限性或局部晚期占70%（可手术治疗）,远处转移患者的预后,发生转移的患者1年生存率为50%, 5年生存率为0% 10%, 10年生存率为0% 5%。 晚期肾癌5年生存率从7.3%（1992-1995）提高到11.1%（2002-2008）。SEER,RCC术后预后的预测因素,解剖学 肿瘤大小 肾周脂

2、肪累及 肾上腺累及 远处转移 静脉癌栓 淋巴结受累,组织学 Fuhrman分级 肉瘤样改变 微血管侵犯 肿瘤组织学坏死 集合系统累及 亚型？,临 床 体能状态 局部症状 恶病质相关症状 血小板增多 LDH Ca,Shuch BM, et al. Semin Oncol. 2006;33:563-575.,准确选择高危患者，最大化治疗获益,分子水平 CAIX ， VEGF K i- 67，P53 Surv ivin、PTEN Vimentin EphA2,局限性和局部进展性肾癌多因素预后评分系统,单个因素进行预后评估的可靠性及准确性偏低，将肾癌预后相关的多因素综合分析可明显提高预测的准确性，结合

3、分子标志物的预后分析系统是肾癌预后分析的发展趋势。 目前，主要多因素预后评分系统包括： UISS评分系统（UCLA） SSIGN评分系统（ Mayo Clinic） Kattan评分系统（MSKCC） Karakiewicz评分系统（Europe）,UCLA 整合分期系统（UISS）,Amnon Zisman, et al. J Clin Oncol 2001;19:1649-1657.,SSIGN评分系统,Stage Size Grade and Necrosis,Igor Frank, et al. The Journal Of Urology. 2002; 168, 23952400.,

4、RCC根治术后无转移生存时间,肾癌术后转移发生率,多因素预后预测模型准确性仍有限。 NCCN、EAU并未将Kattan、UISS、SSIGN及Karakiewicz评分系统作为常规推荐。 但均指出，这些预测模型有助于筛选入组肾癌辅助治疗相关临床试验的患者。,辅助治疗-YES or NO？,*1类 用于选择性患者 用于细胞因子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类 2B类 3类 未经特别说明，均为2A类,NCCN = National Comprehensive Cancer Network,一线治疗临床试验 或 索拉非尼 或 舒尼替尼* 和 最佳支持治疗 或 大剂量IL-2,肾切除术 +

5、 转移灶切除 或 减瘤切除术 (如不能切除, 行一线系统治疗),复发,I/II/III期,手术切除,后续治疗 临床试验（首选） 或 索拉非尼 或 舒尼替尼 或 IFN 或 大剂量IL-2 或 低剂量IL-2IFN 和 最佳支持治疗,IV期 (转移性),NCCN肾癌临床实践指南,观察或考虑参加辅助治疗临床试验,小 结,肾癌严重危害人类，发病率仍在快速增长 手术是首选的治疗方法，但术后复发和转移是影响治疗效果的主要问题 迫切需要寻找有效的术后辅助治疗手段，提高肾癌的整体治疗效果,第二部分 靶向药物作用机理及疗效,Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther 2008;7:3

6、12940,同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,索拉非尼：Raf/MEK/ERK信号通路的多靶点多激酶抑制剂,索拉非尼治疗晚期肾癌的相关研究,纳入标准 组织学/细胞学确诊为不可切除和/或转移性 RCC 组织类型为透明细胞型 可测量病灶 过去8个月里有一次全身治疗失败 ECOG PS 0 或 1 器官功能良好 无脑转移 MSKCC评分为低/中等风险,多吉美400 mg bidn=451,安慰剂n=452,TARGET研究1,随机化（1:1）,N=903,2005年12月 美国FDA批准多吉美用于晚期RCC治疗2 2006年11月 中国SFDA批准多吉美用于晚期RCC治疗 截止目前，多吉美已在全球

7、80多个国家成功用于RCC的治疗,Escudier B, et al. N ENGL J MED. 2007; 356(2):125 -134. Kane RC, et al. Clin Cancer Res. 2006 Dec 15;12(24):7271-8,中位PFS：11.7月,无疾病进展生存率,入组时间（周）,中位OS: 24月,总生存率,生存时间（周）,索拉非尼中国晚期肾癌IIT研究,共入组62例mRCC , 92%为二线或二线以上 可评价病例57例 ORR: 21%, CR: 1.75%,索拉非尼治疗mRCC: 上海的数据,*. Zhang H, et al. Efficacy

8、of sorafenib on metastatic renal cell carcinoma in Asian patients: results from a multicenter study. BMC Cancer. 2009 Jul 21;9:249.,病理确诊为期肾细胞癌，n=98 总体有效率：24.5 疾病控制率：87.8,中位PFS：15月,中位OS未达到,小 结,靶向治疗做为一种全新的治疗方式，极大的改善了晚期肾癌的治疗效果 靶向药物同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，临床研究证实能显著延长晚期肾癌患者生存时间,第三部分 肾癌辅助治疗研究探索,RCC辅助治疗方案的选择,化疗,

9、靶向治疗,激素治疗,放疗,免疫治疗,？,RCC术后激素辅助治疗,RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究,RCC（M0）根治术后 n=136,治疗组 醋酸甲羟孕酮 500mg 3次/周 1年,对照组 观察随访,随访,研究结果： 复发率： 32.7% vs. 33.9% p=NS 不良反应： 治疗组有56.9%发生不良反应，其中3例因严重不良反应停药,RCC复发与激素受体无关，与治疗方案无关 治疗组的不良反应发生率显著升高 类固醇激素不推荐作为RCC辅助治疗,Pizzocaro G, et al. J Urol. 1987 Dec;138(6):1379-81.,RCC术后辅助放

10、疗,M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.,辅助放疗局部控制获益,M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.,辅助放疗总体生存率无获益,M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.,RCC术后辅助放疗尚存争议,70-90年代的研究数据显示：术后放疗(PORT) 可显著降低局部复发，但对总生存(OS)无影响 基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾切切除术后行放疗辅助治疗，

11、即便对于存在微观残余病灶者 鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行评价,RCC术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）,治疗组79例术后予常规处理加干扰素进行辅助治疗：干扰素300万-600万U/次，皮下注射，TIW共9-12月；对照组97例患者术后行常规处理治疗组患者的PFS和OS均短于对照组，治疗组复发率高于对照组高危局限进展性肾透明细胞癌术后应用干扰素辅助治疗不能预防术后肿瘤复发及进展,RCC术后免疫辅助治疗（疫苗）,RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（84个医院） 时间：1993.8-1996.12 纳入患者：990 患者特征

12、： pT2-3, pNx-2, M0 RCC（TNM分期第4版） 随访时间：平均随访131个月（89.1月-139.1月）,Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687695.,疫苗辅助治疗亚组分析显示OS获益,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,50,100,150,200,p=0.022,总生存率,手术后时间（月）,0.0,Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687695.,瘤苗组,对照组,RCC术后免疫辅助治疗,免疫治疗应用于R

13、CC开始于上世纪80年代，确切的治疗机理目前尚不清楚 干扰素（IFN）和白介素（IL）临床应用较为广泛，但大量研究显示，作为RCC术后辅助治疗， 两者对DFS和OS均无益处 肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助治疗有延长患者OS的作用或趋势，还需进一步研究结果证实,激素辅助治疗：不推荐 术后辅助放疗：有争议 免疫辅助治疗：效果不明显,RCC术后中高危患者预后不甚理想,RCC术后辅助治疗尚无确切有效方案,靶向药物治疗mRCC显示出良好疗效,靶向药物 辅助治疗,靶向药物RCC术后辅助治疗,正在进行中的研究,索拉非尼1年 安慰剂 2年 400mg PO bid,SORCE 研究,主要终点

14、：DFS 次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物,透明细胞或非透明细胞RCC 中、高风险 接受切除术治疗 PS 0-1 Leibovich评分 3-11,索拉非尼 3年 400mg PO bid,SOrafenib versus placebo in patients with Resected primary renal CEll carcinoma,N=1656,n=621,n=414,n=621,安慰剂 3年 400mg PO bid,纳入标准,(1.5:1.5:1) 随机化,Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Rep

15、orts 2008, 10:245252.,UK,n=444,n=444,n=444,每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐受的毒性反应情况下持续治疗9周期,索拉非尼 400 mg PO bid 6周,舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周,安慰剂 用药6周,ASSURE 研究,主要终点：DFS 次要终点：OS, 安全性, 分子标记物,N=1332,纳入标准 pT1b, G3-4; pT2-4; N+, 无转移 确诊的透明细胞或非透明细胞RCC 中、高风险或极高风险 既往接受根治术或部分切除术,Adjuvant Sorafenib Sunitinib Unfavorable REnal Ce

16、ll Carcinoma,随 机 化,Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252.,USA,Canada,S-TRAC研究,高风险 T3 N0-x M0 Fuhrman分级2 PS1 或 T4 N0-x Fuhrman分级 任意 PS 任意 或 任意T, N1-2 Fuhrman分级 任意 PS 任意,舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周 1年,安慰剂 1年,随 机 化,Sunitibib Treatment of Renal Adjuvant Cancer,n=290,Naomi B. Haas, et

17、 al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252.,USA,Germany,Ireland,France,Australia,Italy,Spain,UK,Austria,Colombia,Czech Republic,Denmark,Greece,Israel,Korea,Malaysia,Poland,Sweden,Switzerland,Taiwan,Slovakia,China,ARISER研究,ccRCC, PS 0-1 高风险 T1b或T2, N0/Nx, M0, Fuhrman分级3 或 T3或T4, N0/Nx, M0 或 任何T, N

18、+, M0,cG250 IV 15分钟 1次/周 持续24周,随 机 化,n=856,安慰剂 IV 15分钟 1次/周 持续24周,cG250：嵌合体单克隆抗体,Current Oncology Reports 2008, 10:245252.,新药单克隆抗体术后辅助治疗,中国开展的肾癌辅助治疗,试验名称：索拉非尼术后辅助治疗完全切除的局部晚期肾癌的多中心、非对照临床研究 试验设计：一项多中心、单组、开放性研究 申办单位：中国医学科学院肿瘤医院，复旦大学肿瘤医院 试验中心：16家，计划入组70例 观察时间：治疗时间一年，治疗后随访期五年,瑞金医院开展的研究,评价靶向药物术后辅助治疗局部晚期肾细胞癌的安全性和有效性,Available in China,97:166371.,病例排除标准: 4周内接受过针对肾细胞癌的综合治疗 存在脑或脑膜疾病 存在心血管或脑血管病变 未经控制的高血压 具有出血倾向或服用华法林,Group A (sorafenib) 2007.12-2