08-药物制剂的设计.ppt

1、知识回顾，我们学到了哪些准备类型？在研究了灭菌剂、固体制剂、液体制剂、半固体制剂和气雾剂之后，我们对药物制剂有了相当的了解。随着各专业学科的快速发展，药物制剂的研究和生产也迅速发展，新技术和新设备不断涌现。新药释放系统的研发是制药行业最受关注的领域之一，“新制剂和新药释放系统技术平台”建设也被列为“十一五”期间国家“重大新药创制”科技重大项目的重要组成部分。制剂研发的目的是确保药物的安全性、有效性、稳定性和使用方便性。配方选择不当、配方和工艺设计不科学都会对产品质量产生一定影响，甚至影响产品的功效和安全性。制剂研究在药物研发中起着重要作用。第8章，药物制剂设计，1。熟悉给药途径和剂型的确定原则

2、。熟悉剂型与药物吸收的关系，评价与生物利用度的关系。熟悉药物文献检索的常用方法和处方优化的作用。了解申请新药和新制剂的主要内容。熟悉药品注册申请的相关程序、新药的分类以及本章的学习内容。第一节总结了第二节药物制剂设计的基础，第四节药物制剂处方设计前的工作，第五节药物制剂处方的优化设计，以及新药制剂的研究和应用。第一部分总结了药物制剂设计是新药研发的起点，是决定药物安全性、有效性、可控性、稳定性和依从性的重要环节。在新制剂的研发过程中，应根据药物的理化性质和临床用药要求进行制剂设计。药物制剂设计的目的、临床用药的需要、药物的理化性质、给药途径、药物剂型、适宜的辅料、制备工艺、最佳处方、工艺条件、

3、包装的确定、制剂产品、适用于生产、临床应用、药物制剂设计的过程，药物制剂设计主要包括：处方前工作：理化性质、药理、药物如果缺少一些必要的参数，应先进行实验，获得足够的数据后，再进行处方设计；确定最佳给药途径，综合各种因素选择合适的剂型；根据剂型的特点，选择合适的辅料或添加剂，采用测定法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法优化处方和制备工艺。第二部分是准备设计的基础。首先，给药途径的选择和剂型的确定。二、准备设计的基本原则。第三，制剂的剂型和药物吸收。首先是给药途径的选择和剂型的确定，医生可以通过哪些渠道给患者用药？(1)口腔和消化道(2)内腔(3)血管组织(4)呼吸道(5)皮肤(1)口腔和消

4、化道、口腔、舌下腔、口腔、胃肠道等。适用剂型：口服制剂(如片剂、胶囊等。)，口含片、舌下片等。服用特点：被口腔、舌粘膜或胃肠粘膜吸收，发挥药效；给药方法简单；任何不受胃肠道损伤且无首过效应的药物均可口服。(2)各种空腔。给药途径有耳道、鼻腔、直肠、阴道、子宫、尿道等。适用剂型：栓剂、冲洗剂等。特点：通过腔粘膜的吸收在治疗各种疾病中起全身作用，可避免首过(4)呼吸道，给药途径：咽喉、支气管、肺等。适用剂型：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。其特点：直达行动现场，见效快；能避免胃肠道损伤；需要耐压容器和专用设备，成本高。(5)皮肤给药，给药途径：皮肤；适用剂型：外用溶液、洗剂、搽剂、软膏剂、凝胶剂、软膏剂

5、、膏剂、贴剂等。其特点：能局部发挥治疗作用，通过皮肤吸收，发挥全身治疗的优势，保持恒定的血药浓度；可避免消化液的破坏和肝脏的首过效应，减少胃肠道给药的副作用；能延长药物作用时间，减少用药次数；患者可以随时主动开始或停止用药。药物的物理和化学性质是药物制剂设计的基本要素之一。全面掌握药物的理化性质，找出药物在制剂研发中的关键难点，有目的地选择合适的剂型、辅料、制备工艺或工艺。药物的某些理化性质在一定程度上限制了给药途径和剂型的选择。药物的制备设计应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。水溶性药物，可制成各种固体或液体剂型，适用于各种给药途径。不溶性药物的溶出是一个限制吸收速率的过

6、程，这通常是影响生物利用度的最重要因素。由于空气、光、热、氧化、金属离子等外部因素，药物经常分解，降低了药物的疗效，甚至产生未知的有毒物质。稳定性必须作为配方设计的主要内容之一。对于稳定性差的药物，可以选择稳定的剂型，如固体剂型或隔离层。薄膜衣片可以减少与外界的接触，减少分解。确定新的剂型因素，充分发挥药物的治疗作用，确保药物安全和使用方便，发挥全身或局部作用。不同给药途径的药物吸收速率和吸收量不同，因此有必要选择符合临床治疗要求的剂型。当药物对消化道有不良影响或容易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药或添加保护剂等措施。二、药物制剂设计的基本原则，1。为了使药物快速到达作用部位并保

7、持有效浓度，静脉注射的作用速度非常快，生物利用度为100%。其中，静脉注射能立即发挥其功效；静脉输液能够以稳定的速度输送药物，并发挥快速而持久的治疗作用。2.为了避免药物在体内运输过程中的破坏，有必要了解活性药物是否会被体内肝脏的首过效应破坏，是否会被胃肠液的酸、碱和酶等破坏。应通过合理的配方设计来解决。3.考虑到药物在体液中的溶解度，在不同的粒径、不同的晶型、不同的酸碱度和不同的离子强度下，药物的溶解度和溶出度，即解离度是不同的；药物油水相分布系数，药物在生物膜中的渗透性；药物本身的稳定性，例如药物的低口服生物利用度，是由于药物在体液中的缓慢或不完全溶解，因此可以使用物理和化学方法来提高溶解

8、度或溶解速率；或者选择其他给药途径来设计其他剂型。为了研究体外溶出和体内吸收之间的相关性，体外溶出(或释放)试验和体内吸收试验的结果应具有良好的相关性，使体外试验具有实际意义，特别是在缓控释制剂的研究中。在胃肠道中，小肠粘膜的吸收表面积很大，药物在小肠中的吸收率大于在胃中的吸收率。经皮吸收的主要屏障是角质层和层的脂质通道第三，剂型与药物吸收，剂型对药物吸收、起效时间、作用强度、持续时间、毒副作用和生物利用度有很大影响；同一药物的不同剂型在吸收和生物利用度上有很大差异。药物的溶出和释放取决于剂型的不同，药物进入生物膜的吸收取决于生理因素。各种口服剂型的生物利用度顺序为：溶液、混悬液、胶囊、片剂、

9、包衣片。药物在各种常用剂型中的吸收过程，(1)口服液体剂型，(1)溶液制备：吸收特性：药物以分子或离子的形式分散在液体中，吸收迅速而完全。影响吸收的因素：胃液酸碱度、食物粘度、胃排空、络合作用、胶束增溶作用、药物的理化性质等。(1)口服液剂型；2)悬浮：吸收特性：在吸收之前，药物颗粒必须溶解。溶解过程是否是限速过程取决于药物和剂型中添加剂的溶解度和溶解速率。影响因素：药物粒度、晶型、添加剂、分散介质类型、粘度和组分间的相互作用。3.乳剂：口服乳剂生物利用度高，是一种较好的口服剂型。口服固体剂型1。粉末和颗粒：吸收特性：吸收前，药物颗粒必须溶解。粒径对药物溶解度和生物利用度有很大影响。粉末中的稀

10、释剂和颗粒中的其他辅料也会影响药物的溶解和吸收。2.胶囊：在胃或肠内崩解快，粉末分散快，药物释放溶解快，吸收好，生物利用度高。例如，明胶胶囊可以阻碍药物的溶解，通常有1020分钟的延迟。需要快速吸收的药物应引起注意。(2)口服固体剂型，3。片剂：普通片、糖衣片、薄膜片、肠溶片、缓释片、长效片、多层片等。特点：口服后崩解，然后分散成微粒。只有当微粒中的药物被释放和溶解时，它们才能被身体吸收。因此，尽管难溶性药物片剂的崩解时限符合药典要求，但生物利用度可能较差，尤其是包衣片。影响因素：粘合剂的种类和添加量、压片时的压力、药物的晶型和颗粒状态、崩解剂和润滑剂对药物的溶出和吸收都有一定的影响。(3)直

11、肠给药类型1。灌肠：具有体积大、滞留时间长的特点，药物以溶液状态使用，有利于吸收。一般来说，它优于栓剂，但应考虑添加增稠剂，这有利于肠道储存。(3)直肠给药型，2。栓剂：吸收特性：药物从基质中释放，溶解在周围体液中，并通过粘膜上皮细胞吸收，进入直肠上下静脉、肛管静脉和淋巴系统。药物从基质直接吸收到直肠粘膜，这是被动扩散，促进粘膜吸收。影响因素：基质类型、药物粒径、分散状态和表面活性剂添加量。(4)肺部吸入剂型、气雾剂、气雾剂等特点：药物颗粒小(0.5m5m)，起效快，一般属于速效剂型，被肺部吸收后可发挥局部作用或全身作用。影响吸收的因素：药物的粒径和分布与作用部位、吸收和疗效有很大关系。(5)

12、注射形式，1。静脉给药：不需要经过吸收阶段，起效快，生物利用度100。制剂设计必须充分考虑制剂的安全性和质量要求。(5)注射，2。肌肉注射和皮下注射：从注射部位扩散到血液循环是吸收的限速过程。肌肉和血管丰富，吸收快。吸收速度主要取决于注射部位的血管分布。注射药物扩散到结缔组织，并通过毛细血管壁进入血液。通常，分子量越高从合成到销售的过程，以及药理活性的筛选；初步毒理学和分析方法研究；处方前工作；临床研究；处方及制备工艺的研究；第二节处方前的申请工作、研究工作，处方前工作的主要任务是获取新药的相关理化常数并确定其动力学特征；测量与处方相关的物理性质；确定新药和常用辅料之间的相互作用；处方前工作的

13、起点是获取原料及其相关性质的信息，如结构、熔点、光谱性质等。同时，开展认真、必要的文献检索，然后根据药物的特点重点开展工作。处方设计前的工作流程图，第二节处方前的研究工作，文献检索，国内外药物的研究，以及尽可能全面收集相关科学资料。对该药物的理化性质、理化常数和光谱数据进行了清晰的考察，为建立质量控制方法奠定了基础。考察药物的稳定性和辅料的相容性，为该制剂的剂型、制备工艺条件和处方组成提供科学依据。1.文献检索：新化合物可以检索相似化合物的科学信息。药品在市场上销售时，必须通过国际在线信息检索系统和国内在线信息检索系统进行检索，通常是在科技信息机构，但检索成本相对较高。目前，新开发的网络信息检

14、索更加方便、简单、经济。它实现了计算机之间在互联网上的自由链接，并可以获得国内外的信息。1.美国医院药师协会(ASHP)于1970年推出的国际药物文摘是药学专业的核心期刊，收录了世界上750余种期刊，在药理学、药物评价和药学方面具有独特优势。2.中国科技期刊光盘数据库由中国科学技术情报研究所重庆分院于1989年建立。它包含5000种期刊，包括800多种医学期刊。1994年，核心期刊被摘录和编目。(2)互联网搜索，Rxlist-互联网药物索引()它包含美国超过4，000种新的或即将推出的药物和产品。药品数据库包括商品名称、常用名称和药品类别等信息。2。虚拟药房库(1)药房数据库(药品数据库)，不

15、断添加新药品，每月更新23次。单击万维网上的数据库，进入药物数据库页面。点击医药信息关联-医药信息网，进入医药信息网主页。单击药物信息下的药物数据库进入药物数据库。该数据库分为普通药品名称和商品名称，以首字母为索引。(2)期刊虚拟图书馆提供50种药学电子期刊。一些杂志可以提供原文和参考资料，并可以链接到每个参考资料直接获取信息。在虚拟图书馆-药学主页上点击【期刊与图书】，进入药学期刊图书页面。点击药事杂志进入出版社主页。点击红色封面上的1998年版。点击页面左下方的三月-理性药物设计，其内容将出现在右下方的框中。单击第一个文档Rational Drug Design，文章和参考将会出现，您可以继续链接到参考。(3)中国互联网上的医药信息。1.它可以通过互联网上的分类搜索和关键词搜索进行搜索。常用的搜索引擎有：(1)信息搜索()(2)雅虎()(3)搜狐()(4)网易搜索()(5)谷歌搜索。2.医疗信息资源搜索者(1)医疗矩阵(/index.asp)(2)健康(3)。药学杂志(1)中国药学杂志(2)中国药剂师(3)中国医院药学杂志(4)中国新药杂志(5)中国药物分析杂志(6)中国药理学和毒理学杂志(4)。药学文献，(1)中国医药卫生学术图书馆收藏基础医学、药典、药典(3)中药有效成分数据库ht