抗生素选择.ppt

1、中重度感染的抗生素选择,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,安全性,在指南中的地位与评价,修饰侧链,合剂化,弱碱性,美罗培南,甲基,NH3,强碱性,硫霉素,S,OH,O,N,COO,pka=9.0,CH3,OH,S,N,O,COO,O,NH2,CN,CH3,CH3,1,( ),pka=7.4,亚胺培南,强碱性,pka=9.9,OH,强碱性,帕尼培南,pka=10.9,O,N,COO,N,CCH3,NH2,S,OH,O,N,S,NHCH,COO,NH2,增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌 降低了中枢和肾脏的毒性,对DHP-1稳定，单方制剂,化学结构,第一代,

2、第二代,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,抗菌活性比较,肠杆菌科细菌 绿脓杆菌 敏感性 联合用药的抗菌效果 为什么抗菌活性更好？ 耐药问题,美平对肠杆菌科细菌5845株的累计敏感率（2006年MYSTIC全球数据）,美平对634株肠杆菌科细菌的MIC90值对比,王辉，CMSS 2006, 2207年第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124,MIC4敏感,MIC16耐药,亚胺培南对肠杆菌科细菌的MIC90值逼进敏感的折点4g/ml,美平对634株肠杆菌科细菌的MIC值对比,王辉，CMSS 2006, 第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124,2004年和2006年MIC50值和MI

3、C90值对比,MIC 50 MIC90 MIC50 MIC90,美平的MIC值维持低水平,亚胺培南2006年MIC值比2004年有明显升高,抗菌活性比较-肠杆菌科,肠杆菌科细菌 美平的抗菌活性优于亚胺培南，美平的MIC值比亚胺培南低416倍，并且在几年中维持不变； 而亚胺培南MIC值有明显升高的趋势,并接近折点。,美平对绿脓杆菌的敏感性,CMSS:鲍曼不动杆菌的敏感性,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,抗菌活性比较-非发酵菌,非发酵菌 绿脓杆菌 美平的敏感性优于亚胺培南 联合用药的抗菌效果优于亚胺培南 不动杆菌：美平的抗菌

4、活性不差于亚胺培南,亚胺培南的消耗量与绿脓杆菌耐药率成正相关,Antimicrobial Agents Chemother 2002:46(9):2920:25,美罗培南和对亚胺培南对159株绿脓杆菌的MIC,亚胺培南,美平,王辉，CMSS 2006, 第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124,菌落数,菌落数,出现明显耐药,敏感 耐药,美平1g, q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80以上，所以我们推荐美平1g, q8h作为经验性治疗的给药剂量。 而亚胺培南在中国的常用剂量0.5g q6h，对绿脓杆菌的成功率不足60，易导致耐药。,美平vs亚胺培南对于常见革兰氏阴性菌的成功概率比

5、较,International Journal Of Antimicrobial Agents 30 ( 2007 )452-457,绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制,美平对绿脓杆菌疗效更好,与PBPs亲和性更强 有多个通道进入细菌体内，受D2通道缺失的影响小 耐药需要D2通道缺失和外排系统亢进的双重突变，发生率仅为10-14 杀菌迅速，在细菌发生第二次突变前，将细菌全部杀死,住田 龙弘 Chemotherapy 40（S-1 90,1995 Sumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996 Jounal of Antimicrobial Chem

6、otherapy 2001,47, 247-250,美平用量基本不变，但对绿脓杆菌的耐药性有下降趋势,Alan H. Mutnick, 来自北美MYSTIC（19992000）项目的调查,绿脓杆菌耐药率 美平的使用量,美罗培南为低耐药可能性药物，应选用美罗培南来取代亚胺培南治疗革兰阴性菌感染的重症感染， 能有效控制耐药菌株的流行与扩散，并能减少MRSA及 VRE的发生。,Cunha BA. Drugs of Today 1998,抗菌活性比较-耐药问题,耐药问题 亚胺培南是绿脓杆菌产酶的强诱导剂 亚胺培南0.5g q6h的推荐剂量，临床疗效不理想 美平是低耐药性抗生素 美平1g q8h的给药方

7、案，既可取得满意的临床疗效，也能减少耐药的出现,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,各种抗菌药物与疗效相关的PK/PD指标,Time,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7,美平 1.0g Q8h 时的TMIC%,A : 给药间隔的时间 B : TMIC B/A: T MIC% 碳青霉烯类的T% MIC需达到40,MIC,美平对于90100的绿脓杆菌MIC 值在 8 g/ml以下。,静脉给予美平或亚胺培南1g后

8、血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.,月刊薬事2003.5vol.458森田邦彦（慶応大）,时间,血中浓度,MIC,Time above MIC 疗效指标,血药峰值,亚胺培南的血药峰值越高，其副作用(痉挛、恶心、呕吐等)也越大,衡量内酰胺类抗菌药物疗效与安全性的PK/PD指标,亚胺培南在肺组织中不能得到西司他丁的有效保护,G. Benoni et al. J. Antimicrob. Chemother. 20, 725（1987）,亚胺培南1g 40分钟 静脉滴注 胸廓切开术前的肺、食道肿

9、瘤患者10例,血清 肺组织,0.05,4,3,2.25,2,1.33,1,0.5,0.2,注射后时间(h),0.28,2.0,53.3,亚胺培南的浓度,mg/ml or mg/kg,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,美平和亚胺培南治疗重症感染的系统比较 Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 21, NO. 5,

10、2005, 785794,Curr Med Res Opin 21(5),785-794;2005,Study or sub-category Hara 1992a Hara 1992b Kumazawa 1992a Kumazawa 1992b Sartoretti 1992 Kanellakopoulou1993 Brismar 1995 Cox 1995 Geroulanos 1995 Hamacher 1995 Morandini 1995 Nord 1995 Tallarigo 1995 Colardyn 1996 Vogel 1996 Garau 1997 Hartenauer 1

11、997 Tonelli 1997 Bodman 1999 Pozzi 1999 Kuo 2000 Mszros 2000 Verwaest 2000 Hou 2001 Song 2001 Hou 2002 Romanelli 2002 Total(95%CI),MEPM n/N 23/29 51/59 27/34 68/78 105/110 28/28 97/99 94/95 79/82 80/82 147/153 58/59 122/126 68/90 80/82 56/66 30/34 42/43 33/34 44/48 23/25 65/80 67/87 37/42 28/30 63/7

12、0 45/52 1817,Weight% 1.42 3.22 1.71 3.87 6.56 5.66 5.46 5.03 4.96 8.55 3.26 7.02 4.28 4.96 3.05 1.93 2.51 1.93 2.73 1.38 6.17 3.81 2.22 1.70 3.83 2.79 100.00,RR (fixed) 95%CI 0.94(0.73-1.22) 0.97(0.85-1.11) 1.02(0.80-1.30) 1.08(0.94-1.24) 1.01(0.95-1.07) Not estimable 1.03(0.97-1.08) 1.00(0.97-1.03)

13、 1.02(0.96-1.09) 1.01(0.96-1.07) 1.06(1.00-1.13) 1.02(0.96-1.09) 1.07(1.00-1.15) 0.98(0.83-1.16) 1.01(0.96-1.07) 1.16(0.97-1.39) 1.04(0.87-1.25) 1.03(0.94-1.12) 1.15(0.99-1.33) 1.02(0.90-1.16) 1.05(0.87-1.26) 1.03(0.91-1.16) 1.13(0.94-1.36) 1.03(0.87-1.22) 1.04(0.89-1.21) 1.03(0.92-1.16) 1.00(0.86-1

14、.17) 1.04(1.01-1.06),RR (fixed) 95%CI,Meta-analysis of 临床疗效 for 美平 compared with 亚胺培南 in the treatment of severe infections ( 27 RCTs),Total events: 1660 (MEPM), 1731 (IPM/CS) Test for heterogeneity: Chi = 15.37, df = 25 (p = 0.93), I = 0% Test for overall effect: Z = 3.18 (p = 0.001), favors IPM/CS

15、favors MEPM,IPM/CS n/N 21/25 50/56 28/36 60/74 105/111 31/31 86/90 81/82 83/88 79/82 134/148 48/50 110/122 67/87 79/82 49/67 33/39 39/41 33/39 44/49 22/25 220/278 62/91 35/41 27/30 61/70 44/51 1985,美平好,亚胺培南好,Study or sub-category Hara 1992a Hara 1992b Kumazawa 1992a Kumazawa 1992b Kanellakopoulou199

16、3 Brismar 1995 Cox 1995 Geroulanos 1995 Hamacher 1995 Morandini 1995 Colardyn 1996 Garau 1997 Tonelli 1997 Pozzi 1999 Kuo 2000 Verwaest 2000 Song 2001 Romanelli 2002 Total(95%CI),MEPM n/N 11/34 26/41 2/40 15/88 7/30 26/132 37/116 45/116 12/85 22/163 39/106 34/76 1/43 3/48 4/25 50/107 1/30 3/52 1332,

17、IPM/CS n/N 13/28 30/41 11/41 11/84 8/32 36/117 62/119 42/116 16/88 23/155 34/98 36/75 1/43 3/49 6/25 44/105 1/30 3/51 1297,Weight% 3.71 7.80 2.82 2.93 2.01 9.92 15.91 10.92 4.09 6.13 9.18 9.42 0.26 0.77 1.56 11.54 0.26 0.79 100.00,RR (fixed) 95%CI 0.70(0.37-1.31) 0.87(0.64-1.17) 0.19(0.04-0.79) 1.30

18、(0.63-2.67) 0.93(0.39-2.26) 0.64(0.41-0.99) 0.61(0.45-0.84) 1.07(0.77-1.49) 0.78(0.39-1.54) 0.91(0.53-1.56) 1.06(0.73-1.53) 0.93(0.66-1.31) 1.00(0.06-15.48) 1.02(0.22-4.81) 0.67(0.21-2.08) 1.12(0.82-1.51) 1.00(0.07-15.26) 0.98(0.21-4.63) 0.87(0.77-0.97),RR (fixed) 95%CI,Total events: 338 (MEPM), 380

19、 (IPM/CS) Test for heterogeneity: Chi = 18.52, df = 17 (p = 0.36), I = 8.2% Test for overall effect: Z = 2.40 (p = 0.02), MEPM IPM/CS,Meta-analysis of 不良反应 for 美平 compared with亚胺培南in the treatment of severe infections (27 RCTs),Curr Med Res Opin 21(5),785-794;2005,美平好,亚胺培南好,美平 比 亚胺培南 有 更卓越的临床和细菌学疗效

20、(有统计学差异） 更少的不良反应 (有统计学差异）,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,安全性,美平的安全性,肾脏安全性 中枢安全性 消化道安全性,美平的肾毒性小（猴）,急性肾小管坏死,MEPM 180mg/kg(n=6),500mg/kg(n=6),IPM 180mg/kg(n=6),CAZ 500mg/kg(n=6),井上 薰 et.: Chemotherapy,40(S-1),222,1992,0,25,50,75,无异常,轻度,中度,重度,Control (n=12),肾小球滤过,肾小管上皮 细胞坏死,阻断,有机阴离子游离抑制剂 西司他丁,亚胺培南,美平,肾小

21、球滤过,美平卓越的安全性肾脏,诱发痉挛的机制,-氨基丁酸 (GABA) 抑制性神经递质,美 平,GABA 受 体,脑神经细胞,碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其2位侧链碱性的强弱 及侧链的空间理化性质有关,突触后膜,脑神经细胞,突触前膜,亚胺培南,Peter Linden, Drug Safety 2007;30 (8):657-668,美平 (5893例)的安全性与亚胺培南（2567例）、头孢菌素联合治疗(2418例)比较,以头孢类为基础的治疗：所使用的头孢类抗生素包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松,脑膜炎以外感染患者中治疗过程中与药物相关的癫痫发作的发生率,美 平,发生率,8.43%,头孢菌素

22、类,所有痉挛,12.18%,与药物相关的痉挛,0%,0%,亚胺培南因中枢毒性大而未被批准用于治疗脑膜炎患者。,美平 (5893例)的安全性与亚胺培南（2567例）、头孢菌素联合治疗(2418例)比较,治疗脑膜炎患者时，与药物相关的痉挛发生率,以头孢类为基础的治疗：所使用的头孢类抗生素包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松,Peter Linden, Drug Safety 2007;30 (8):657-668 Odio CM,et al. Pediatr Infect Dis J 1999;18(7):581-90,在137例用美平治疗细菌性脑膜炎的儿童中未报道与美罗培南相关的癫痫发作,美平治疗

23、各种感染患者的消化道副作用,Peter Linden, Drug Safety 2007;30 (8):657-668,美平的安全性,肾脏：对于有肾功能损害的患者，应用美平更安全，很少导致少尿或无尿，尤其是与万古霉素合用时。 中枢安全性：全球6000多例的应用美平的病例无可辩驳的肯定了美平的中枢安全性，所以可以用于治疗脑膜炎，而这是亚胺培南的空白。 消化道安全性：应用美平有更少的恶心、呕吐的不良反应。,儿童、老年人、糖尿病、免疫受损、肾功能受损、中枢受损患者的首选碳青霉烯药物,化学结构与理化性质,内容概要,抗菌活性,PK/PD,临床疗效,安全性,在指南中的地位与评价,美平的指南中的地位与评价,

24、2005 ATS 指南初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用,如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯类（如美平）。,热病2008 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 治疗绿脓杆菌 美平为推荐的第一选择药,P63，绿脓杆菌：治疗期间可能会出现内酰胺类的耐药（亚胺培南/西司他丁、头孢他啶） （AAC43：883, 1999） P72，亚胺培南：有报道绿脓杆菌对之耐药,美国指南 2008 ANTIBIOTHIC ESSENTIALS P54 经验性治疗HAP/VAP 美平为第一首选抗生素,治疗2周。,HAP:院内获得性肺炎 VAP:呼吸机相关性肺炎,* 如确定为绿脓杆菌肺炎，需联合治疗,经验性治疗下呼吸道感染,年度 疾病 常见致病菌 首选抗生素 替换抗生素（A药+B药）,院内获