急性缺血性脑卒中治疗的发展和现状

1、急性缺血性脑卒中治疗的发展与现状,何阳思路、目的,从2014年开始短短2年内急性缺血性脑卒中的治疗理念有了重大突破。静脉溶栓、血管内治疗上升为国家、国际的指南。 回顾为主，将每个节点的相关循证医学数据简单阐述，了解形成专家共识、指南的历史进程。 分析其中原因，串联散在信息，使个人治疗理念系统化。对患者宣教时思路更清晰、态度更自信。,早期救治对于急性缺血性脑卒中(AIS)患者的预后极为重要。 根据AIS的病理生理机制及动态演变过程，其治疗的首要目标是使阻塞血管再通和恢复脑缺血区域的再灌注。 循证医学研究证实，发病4.5 h内采用静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-P

2、A)溶栓是治疗AIS的首选方法。,静脉溶栓-首选治疗,静脉溶栓循证医学证据,1、rt-PA：已有多个临床试验对急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓疗效和安全性进行了评价。研究的治疗时间窗包括发病后3 h 内、34.5 h 及6 h 内。 1995美国NINDS 试验提示3 h 内rt-PA静脉溶栓组3 个月完全或接近完全神经功能恢 复者显著高于安慰剂组，两组病死率相似，症状性颅内出血发生率治疗组高于对照组； 2008欧洲ECASS 试验提示发病后34.5 h 静脉使用rt-PA仍然有效。,1995年NINDS研究证明3h内静脉注射重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓治疗的有效性 AHA,200

3、8年欧洲急性卒中协作ECASS III研究表明静脉rtPA溶栓治疗的时间窗可延长至4.5h,静脉溶栓循证医学证据,2012 年发表的IST-3 试验提示发病6 h 内静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中可能是安全有效的，80岁以上患者发病3 h内溶栓的疗效和安全性与80岁以下患者相似，但80岁以上患者发病36 h 溶栓的疗效欠佳。 最新发表的包括IST-3 试验的荟萃分析表明发病6 h内静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中是安全有效的，其中发病3 h内rt-PA治疗的患者获益最大。 2、尿激酶：我国九五攻关课题急性缺血性脑卒中6 h内的尿激酶静脉溶栓治疗试验显示6 h内采用尿激酶溶栓相对安全、有效。,静脉溶栓

4、现状,中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014提出静脉溶栓推荐意见。 中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范(2016年),由于静脉溶栓具有严格的时间窗限制，能够在时间窗内到达医院并符合溶栓适应证的患者非常有限(只有不到3%)； 同时静脉溶栓对合并有大血管闭塞或病情较重的患者效果不佳，其再通率较低，例如大脑中动脉M1段再通率约30%，颈内动脉末端再通率仅6%。 鉴于静脉溶栓存在的不足，国内外学者一直在致力于AIS血管内治疗的探索。,血管内治疗存在的意义,早期的血管内治疗,2012年起血管内治疗在AIS中的应用研究逐年增加。 2013年新英格兰医学杂志刊登了3篇阴性结果的研究： (1)卒中介入治疗期

5、(IMS)试验是一项多中心随机3期临床试验，比较静脉溶栓联合血管内治疗与单纯静脉溶栓的安全性及有效性，预期入组900例合并有大血管闭塞表现或证据的患者，主要终点事件为3个月的临床预后，但该研究在入组656例患者(静脉溶栓联合血管内治疗组434例，单纯静脉溶栓组222例)时，因为主要终点事件无法显示出2组患者的显著差异，故提前终止了研究。,早期的血管内治疗,(2)SYNTHESIS Expansion试验随机将362例发病4.5 h内的AIS患者分为血管内治疗组(动脉溶栓碎栓、机械取栓或两者结合)和单纯静脉溶栓组，比较3个月后的临床预后，结果显示2组间神经功能良好率、致死或非致死性症状性颅内出血

6、率、其他严重不良事件发生率和死亡率均没有显著差异，血管内治疗不优于标准治疗。,早期的血管内治疗,(3)MR RESCUE试验将发病8 h内前循环大血管闭塞的118例患者随机分为机械取栓组(应用Merci或Penumbra装置)和标准治疗组，比较有适合的缺血半暗带和无缺血半暗带患者使用血管内治疗与标准治疗的有效性，结果显示血管内治疗的再通率可达到67%，但该研究未发现2组间在90 d的神经功能预后上存在差异，无论是否存在适合的缺血半暗带，使用机械取栓的患者并没有获得更好的临床预后。,早期的血管内治疗,以上3项试验均没能显示出血管内治疗的优越性，但是，上述3项试验设计存在明显缺陷，包括治疗时间的延

7、误，在静脉溶栓时间窗内的患者没有及时进行静脉溶栓治疗，从患者就诊到治疗的时间被延迟；另外没有通过影像学检查来筛选出可能的获益人群，使得不是大动脉闭塞的患者或者没有明确灌注错配的患者入组，造成治疗效果不佳；以及应用老一代取栓设备致再通率和并发症发生率均不能令人满意。因此，其结论受到广泛质疑。,血管内治疗的进展,在2014年9月世界卒中大会上，荷兰学者公布了荷兰AIS血管内治疗多中心随机对照临床试验(MR CLEAN)的结果，首次表明血管内治疗技术治疗AIS可使患者明显获益。 之后其他相继发布的研究结果无一例外宣布AIS用血管内治疗明显优于内科治疗。 2015年欧洲卒中协会和美国神经外科介入协会也

8、相继发布了专家共识，将急性期血管内取栓的循证医学证据提高到级推荐，A级证据。AIS血管内治疗获得了重大突破。,1年内发生了什么？,ESCAPE： 第一个证实Solitaire FR治疗可降低死亡率的随机对照试验 EXTEND-IA：第一个介入组完全使用Solitaire FR的随机对照试验 SWIFT PRIME：大样本量随机对照试验，介入组完全使用Solitaire FR REVASCAT:大样本量随机对照试验，介入组完全使用Solitaire FR MR CLEAN： 第一个证实机械取栓有效性的随机对照试验,M. Goyal, A.M. Demchuk, B.K. Menon, et al

9、. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. This article was published on February 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414905,Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Time

10、s, ESCAPE (前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化CT扫描至再通时间临床试验）,该研究是一项来自加拿大的前瞻性随机对照研究 ，纳入了316例大动脉闭塞的AIS患者后因中期分析显示血管内治疗明显获益而提前结束。入组患者随机接受标准的内科治疗或标准内科治疗+血管内治疗。血管内治疗并没有限定特定的治疗方案，但86%的患者使用支架机械取栓。主要终点为90d mRS评分显示血管内治疗组显著获益。OR62.6（95%CI1.7-3.8，P0.001）。此外，血管内治疗组90d良好功能预后（ mRS0-2分）显著增加（53.0% vs 29.3%, P0.001 ）,死亡率显著降低（1

11、0.4% vs 19.0%，P=0.04 ）。所有亚组分析发现均有相似获益，包括老年患者及发病6h的患者。,ESCAPE试验意义 第一个证明急性期血管再通治疗可降低死亡率的RCT试验,Kaplan-Meier死亡曲线,卒中起始时间（天）,死亡率（%）,对照组,介入组,B.C.V. Campbell, P.J. Mitchell, T.J. Kleinig, et al. Endovascular Therapy for Ischemic Stroke with Perfusion-Imaging Selection. This article was published on February

12、 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414792,Extending th Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial Therapy, ECTEND-IA. (延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验）,该研究是一项来自澳大利亚的前瞻性随机对照研究 ，计划随机入组100例症状出现4.5h内的前循环卒中患者，随机分为单纯静脉注rt-PA溶栓组和静脉溶栓联合solitiare FR支架取栓组。结果显示，使用solitiare FR

13、支架取栓后24h的缺血组织早期再灌注为100%，对照组为37%(P0.001),3d的早期神经功能改善为80%，对照组为37%（P=0.002)。取栓组90d mRS0-2分为71%，对照组为40%，有降低死亡率的倾向。,J. Saver. SolitaireTM FR With the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment for Acute Ichemic Stroke. This results was presented on February 11, 2015, at the Internationa

14、l Stroke Conference (ISC) 2015.,Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke, SWIFT PRIME. (Solitaire支架机械取栓作为AIS血管内主要治疗试验）,在美国和欧洲39家医院进行，比较静脉注射rt-PA溶栓与联合solitaire支架 取栓治疗的有效性。 结果显示，使用solitiare FR支架取栓后90d mRS0-2分为60.2%，对照组为35.5%，有降低死亡率的倾向。,M

15、. Goyal, A.M. Demchuk, B.K. Menon, et al. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. This article was published on February 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414905,Revascularization with Solitaire FR Device vs. Best Medical Therapy in the Treatment of Acute S

16、trole due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight hours of Symptom Onse. REVASCAT (西班牙8h内支架取栓与内科治疗随机对照研究）,是一项西班牙8h内取栓的前瞻性多中心随机对照试验，共入组206例发病8h内接受治疗的前循环AIS患者，随机分配至药物治疗组和联合支架取栓的血管内治疗组和单纯药物治疗组，相比于药物治疗组，血管内治疗组90d mRS0-2分患者的比例更高（43.7% vs 28.2%,矫正OR 2.1,95CI1.1-4)。,| MDT Con

17、fidential,25,Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:11-20. Erratum, N Engl J Med 2015;372:394.,Multicenter Randomized Clinical Trail of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlan

18、ds , MR CLEAN （血管内治疗AIS的多中心随机临床试验）,血管内治疗AIS的多中心随机临床试验。是一项来自荷兰的前瞻性多中心随机对照研究，第一个显示出血管内治疗与标准内科治疗相比的显著获益。结果显示血管内治疗组在24h血管再通率极高（80% vs 32%，OR6.9，95%CI4.3-10.9。1周是梗死体积的中位数较小（ 49ml vs 80ml）,并且3mon的mRS评分更好（0-2分，33% vs 195 ）。 这项研究的阳性结果非常显著，血管内治疗明显提高了再通率，再灌注程度，以及良好的神经功能预后。,欧洲急性缺血性卒中治疗指南2015,急性缺血性卒中血管内治疗中国指南20

19、15,中国卒中学会、中国卒中学会神经介入分会、中华预防学会卒中预防与控制专业委员会介入学组联合发布,中国卒中杂志，2015年7月第10卷，第7期,血管内治疗的基础-动脉溶栓,急性脑栓塞Prolyse溶栓试验(PROACT-)是在美国和加拿大54个医疗中心进行的一项多中心前瞻性随机对照试验，比较重组尿激酶原联合肝素动脉溶栓(试验组)与单纯肝素动脉注射(对照组)的安全及有效性，最终得出结论：对于大脑中动脉闭塞造成的AIS，发病6 h内动脉内注射重组尿激酶原尽管会导致症状性颅内出血的发生率增加，但是可显著改善90 d的临床预后。,血管内治疗的基础-动脉溶栓,大脑中动脉栓塞局部纤溶干预试验(MELT)

20、比较了6 h内大脑中动脉(M1或M2段)闭塞患者行保守治疗与动脉注射尿激酶治疗的疗效，发现治疗组3个月的良好神经功能预后(mRS评分02分)比例较对照组高(49.1% vs36.8%)，总体治疗效果及症状性颅内出血发生率与PROACT-试验结果一致。,动脉溶栓的体会,动脉溶栓开始时间越早临床预后越好。 动脉溶栓需要在有多学科协作的急诊绿色通道及神经介入条件的医院实施。 同时也可以在足量静脉溶栓基础上对部分适宜患者进行动脉溶栓。 对于发病6 h内的大脑中动脉供血区的AIS患者，当不适合静脉溶栓或静脉溶栓无效且无法实施机械取栓时，可严格筛选患者后实施动脉溶栓。 对于急性后循环动脉闭塞患者，动脉溶栓

21、的时间窗可延长至24 h。,血管内治疗的进阶-支架取栓,前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化计算机断层扫描至再通时间临床试验(ESCAPE)、澳大利亚的延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验(EXTEND-IA)、北美的SolitaireTM血管内机械取栓作为AIS血管内主要治疗试验(SWIFT PRIME)、西班牙的8 h内支架取栓与内科治疗随机对照研究(REVASCAT) 都因为血管内治疗组的显著效果而提前终止试验,血管内治疗一年内巨变的原因,首先是介入材料的进步。Merci取栓以及Penumbra吸栓装置(第一代取栓装置)曾经是血管内治疗的主要工具，但其开通率及并发

22、症发生率并不能令人满意。支架样取栓器因其更高的再通率而成为目前AIS血管内治疗的主力军。这种装置的特点是主干柔软，易到达颅内迂曲血管，对血栓抓捕能力强，适合于大血管闭塞导致的AIS患者。其在再通率方面相比于第一代取栓装置有明显的优势，而这也成为近期多项随机试验阳性结果的技术基础。目前，大血管急性闭塞后再通首选支架样取栓器已经成为业界的共识。优先使用支架取栓装置进行机械取栓时，可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽吸取栓装置。,Merci Retrieval Device,Penumbra System,FDA 2007,Penumbra System,支架回收机械取栓,支架回收机械取栓,Ca

23、stano et al. Stroke 2010;41:1836-40,SWIFT Trial：SolitaireMerci,Navien颅内支撑导管,L-ICA,L-ECA,L-ACA,常规的导引导管造影 （最高到ICA颈段末端）,L-MCA,其次是准确识别、多模态影像学评估可获益病例。因为应用新一代支架取栓装置对于大血管闭塞的开通具有明显优势，通过影像学检查筛选出近端大血管闭塞且CT或MR显示灌注错配和适合的梗死核心的患者，可确保入组病例能够从血管内治疗中获益。,血管内治疗一年内巨变的原因,最后是合理的流程，先进的理念。治疗时间越早患者获益越大。目前国内很多医院都设立了脑卒中团队。患者到急诊室后的接诊、检验、影像学检查、评估等可做到紧密衔接，大幅度缩短了从接诊到治疗的时间，提高了治疗效果。 对于发病6 h内的急性前循环大血管闭塞性脑卒中，如有静脉溶栓禁忌，可将机械取栓作为可选择的治疗方案。有机械