2型糖尿病的口服药治疗

1、口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 胰岛素分泌搏动小而不规则 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态 对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰岛

2、素原分泌增加,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药治疗不足以

3、控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制 继续,联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物:瑞格列奈 磺脲类药物:格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,2型糖尿病的治疗目的

4、 1、控制24小时血糖在合理范围内； 2、减少尿糖排量； 3、降低餐后血糖 （1）餐后高血糖是DM慢性并发症基础 （2）30T2DM初诊已有并发症 （3）2型DM并发症与疗程呈正相关 （4）餐后血糖占全日8-12h （5）餐后血糖使HbA1c （6）餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶 ） （7）餐后高血糖WBC与内皮细胞粘附力 促进A硬 化 （8）?,4、使HbA1C UKPDS示， HbA1C 6，冠心病危险性上升115、降糖的同时，有降脂改善微循环作用6、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并 发症。,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以

5、下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在

6、治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。” Physician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment(2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988,治 疗 的 需 求,瑞格列奈的化学结构,化 学 名 称 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O

7、,O,NH,N,C,C,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈的作用机理,ATP敏 感 的 钾 通 道,电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道,细 胞 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道,代 谢,蛋 白 质 合 成,胰 岛 素 颗 粒,细 胞 核,钠 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈药代动力学,服 药 后

8、 时 间 (分 钟 ),0,100,200,瑞格列奈浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h,Diabetes Intervention Study (DIS) ( 1139名患者，平均追踪11年 ) 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系,Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996,控制餐后高血糖的重要性,控制餐后高血糖的重要性,UKPDS证实

9、：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性 专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分*。,* P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63-S68,瑞格列奈 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血

10、糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对HbA1c的影响,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),转用瑞格列奈治疗(n=29),使用二甲双胍治疗,瑞格列奈组治疗剂量为0.5-4mg/day,3个月维持期,继续二甲双胍治疗(n=27),瑞格列奈+二甲双胍(n=27),瑞格列奈 + 二甲双胍,M

11、oses R et al, Diabetes Care 1999,HbA1c及空腹血糖水平的改变,R Moses et al, 1997,瑞格列奈 + 二甲双胍联合治疗患者所达到的血糖控制水平,R Moses et al, 1997, 7 %, 9 %, 9 %,瑞格列奈与曲格列酮联合,Raskin P, 1999, Diabetologia; 42,实验设计,HbA1c 的变化(%),对HbA1c的效果,瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et

12、al. 1999 Diabetes; (Suppl 1),瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4 mg 瑞格列奈 3餐前,联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27),NPH 胰岛素 (8-28 单位) + 安慰剂 (n = 28),周,3,6,30,剂量调整期20 天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG (mmol/L),*,*,*,瑞格列奈,安慰剂 + NPH胰岛素,瑞格列奈+ NPH胰岛素,* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001,与

13、曲格列酮相比，瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳 瑞格列奈与曲格列酮，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳，值得推荐,瑞格列奈联合治疗疗效总结：,诺和龙与磺脲类不同： 结合位点不同，不进入细胞内 不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成 不引起胰岛素的直接胞泌作用 不导致细胞功能耗竭,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈无肾毒性作用,92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 :

14、p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,瑞格列奈用药指南*,磺脲类药物使用者,停用磺脲类药物,瑞格列奈1mg/餐前,*以上指南仅供处方参考，请在医生指导下合理使用瑞格列奈 在使用以上瑞格列奈剂量，血糖控制不满意时，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日,瑞格列奈用药指南*,双胍类药物使用者,葡萄糖苷酶抑制剂+ 双胍类使用者,瑞格列奈0.5mg/餐前+ 二甲双胍,*以上指南仅供处方参考，请在医生指

15、导下合理使用瑞格列奈 在使用以上瑞格列奈剂量，血糖控制不满意时，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日,血糖控制不满意,葡萄糖苷酶抑制剂+磺脲类药物使用者,二甲双胍+磺脲类药物使用者,瑞格列奈1mg/餐前+ 二甲双胍,停用葡萄糖苷酶抑制剂和磺脲类药物,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减

16、轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应？-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,双胍类药物,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收

17、 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类药物副作用,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双 胍 类 胰 岛 素 增 敏 剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD),环格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone),噻唑烷二酮的化学结构,噻唑烷二酮类的作用机理(1),高选择性激活PPAR(pe

18、roxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮类的作用机理,激活 PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,de novo 合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT