1975年诺贝尔生理学或医学奖

1、1975年诺贝尔生理学或医学奖，肿瘤病毒和癌症的关系，制片人：王晓晨，获奖原因，杜尔贝科，巴尔地摩和泰明为研究癌症和病毒的关系提供了概念基础。正是因为他们发现了肿瘤病毒和细胞遗传物质之间的相互作用，并为研究病毒和人类癌症之间的可能关系提供了概念基础，这三个人才获得了1975年的诺贝尔生理医学奖。获奖者：大卫巴希尔，巴尔的摩，美国微生物学家，1938年；雷纳托杜尔贝科，美国病毒学家，1914年；霍华德马丁特辛，美国肿瘤学家，1934-1994；各自的研究结果：杜尔贝科：通过对DNA肿瘤病毒的研究，证明了DNA病毒是嵌入在基因组中的，并且在转化细胞中存在一套完整的病毒基因组。证明了DNA肿瘤病毒引

2、起细胞转化，进一步证明了感染性肿瘤病毒的DNA在转化细胞中起着遗传元件的作用，为影响细胞生长控制的蛋白质合成提供了遗传信息。特明：发现了逆转录酶，预言并证明了以核糖核酸为模板可以转录和合成脱氧核糖核酸，并修正了中心法则。巴尔的摩：逆转录酶被发现，中心规则被修订。杜尔贝科是意大利裔美国人，1914年2月22日出生于意大利南部城市卡坦萨罗。1930年，他进入都灵大学学习医学。1936年，他获得了医学博士学位，并参军参战。战后，他回到大学学习了两年物理。成为都灵大学的副教授。1947年，他去印第安纳大学研究噬菌体和噬菌体遗传学。1951年，他搬到加州理工学院学习动物病毒学。1972年，杜尔贝科在加州

3、理工学院和南加州苏克尔学院建立了一个充满活力的病毒学实验室，讨论各种病毒，包括核糖核酸病毒、脱氧核糖核酸病毒、致癌病毒和传染性病毒。1986年，杜尔贝科发起了人类基因组计划，这是一个全球性的合作项目。从1988年到1992年，杜尔贝科是苏克学院的校长。目前，杜尔贝科已经回到意大利，在米兰国家研究所工作，主要负责人类基因组计划。忒明于1934年12月10日出生在美国宾夕法尼亚州的费城。1951年，他进入了斯普林莫尔学院的生物系。1955年，他作为生物学研究生被加州理工学院录取，主修生物胚胎学。1956年，他学习动物病毒学，并成为著名生物学教授Dulbecco的研究生。1960年获得博士学位，然后

4、转到威斯康星大学。1964年，DNA致癌病毒假说被详细阐述。1994年2月9日，特明在威斯康星大学死于肺癌，享年59岁。巴尔的摩，巴尔的摩，1938年3月7日出生于纽约布朗克斯。他于1960年毕业于斯沃斯莫尔学院，获得文学学士学位。之后，他在麻省理工学院学习了一年。1964年，他从洛克菲勒大学获得博士学位，然后转到爱因斯坦医学院，在那里他从事动物病毒学研究。1965年，他搬到索科研究所，加入了杜尔贝科的病毒学实验室。麻省理工学院微生物学副教授，1968-1971年，1972年任教授。1973年，他是美国癌症研究学会的教授。1982年任怀特海研究所所长。美国国家科学院院士。1986年4月，巴尔的

5、摩和卡丽在细胞杂志上发表了一篇名为“含有重排的重链基因的转基因小鼠内源性免疫球蛋白基因表达模式的变化”的实验论文，该论文被怀疑是欺诈性的，并引起了著名的巴尔的摩事件。持续了10年。1990年，他担任洛克菲勒大学的校长。1991年11月，他因巴尔的摩事件辞去洛克菲勒大学校长一职，并于1994年回到麻省理工学院。1997年，他成为加州理工学院的校长。1999年，他因在病毒学、分子生物学和免疫学方面的研究获得了国家科学奖章。他还帮助制定了人类基因组计划的联邦指导方针，并积极推动艾滋病研究。2004年，当巴黎还是巴尔的摩实验室的博士后研究员时，发表的论文可能是错误的。巴尔的摩辞去校长一职，要求学校调查

6、此事。2007年，加州理工学院认定巴黎在巴尔的摩发表的四篇论文为虚假论文，但他是独自完成的，与巴尔的摩无关。巴尔的摩在2007年是美国科学进步协会的主席。2010年2月22日，中国病毒学家、加州理工学院生物学教授爱丽丝施侯黄(巴尔的摩的妻子)开始担任美国科学促进会的新主席。1910年，劳斯发现鸡肉瘤(一种癌症)细胞裂解物在通过灭菌过滤器后被注射到正常鸡体内，这可能导致肉瘤。首次提出鸡肉瘤可能是由病毒(后称rus肉瘤病毒RSV)引起的，并进一步认为病毒是癌症的病因，这是癌症病毒理论的开端，但当时并未引起科学界的高度重视。第二次世界大战期间，波兰科学家格罗斯来到美国。他从小鼠白血病细胞中分离出一种

7、病毒，并将其注射到正常小鼠体内，这也导致了白血病，从而证实了这种病毒可以导致癌症。从那以后，人们越来越关注病毒引起的癌症。1958年，斯图尔特和埃迪分离出一种病毒，这种病毒可以在肝脏、肾脏、乳房、胸腺、肾上腺等组织和器官中引起肿瘤，当注射到小鼠体内时，因此这种病毒被称为多瘤病毒。一种病毒可以引起不同的肿瘤，这意味着病毒致癌作用一定有一个共同的机制。20世纪50年代末60年代初，癌症病毒研究成为一个富有想象力的研究领域，主流科学家开始进入癌症病毒研究领域。加州理工学院的著名病毒学家杜尔贝科是这一领域的领军人物。他领导的实验室在1960年报告说，他们用多瘤病毒在体外成功地将仓鼠成纤维细胞转化为癌细

8、胞。1966年，85岁的劳斯获得了诺贝尔奖。1975年，特明和巴尔的摩因为发现了反转录现象而获得了诺贝尔奖。毕晓普和他的同事Vamus发现了细胞癌基因(原癌基因)，并建立了癌症的癌基因理论。毕晓普和万莫斯获得了1989年的诺贝尔奖。豪森发现导致宫颈癌的人乳头瘤病毒；艾滋病毒)；是在巴尔西诺西和蒙塔尼发现的。他们获得了2008年的诺贝尔生理医学奖。三位科学家的具体成果和方法：(1)杜尔贝科的研究于1947年进入印第安纳大学，跟随鲁瑞亚(因噬菌体研究获得1969年诺贝尔生理医学奖)研究噬菌体。他开发了一种新的快速实验技术斑点溶解法，凭借其在噬菌体研究方面的丰富经验，来计算病毒的数量。这种方法的诞生

9、使人们第一次能够详细分析病毒生长和病毒抗体之间的相互作用。从那以后，动物病毒学研究真正上路了。溶斑法，溶斑法：将适当浓度的病毒悬液加入到致密的单层细胞培养瓶中吸附病毒，然后覆盖一层融化的琼脂。病毒在细胞中复制后，会产生有限的感染病灶，即斑点溶解。用中性红染色活细胞可以显示没有颜色的斑点。斑块是由传染性病毒体复制产生的。细菌样菌落，称为斑块形成单位(PFU)，表达为每毫升可形成的斑块形成单位，即PFU/毫升。1959年，杜尔贝科开始研究病毒。他选择了一种能在小鼠体内诱发多种肿瘤的病毒“多瘤病毒”。这种病毒非常小，因为它太小了，以至于吸引了杜尔贝科。他希望用这种病毒来分析动物病毒的基因重组。他成功

10、地用斑点溶解法检测了多瘤病毒。在研究多瘤病毒感染细胞的过程中，他注意到培养中的感染细胞与未感染细胞不同，转化细胞的形态和生长方式也发生了变化。当被感染的细胞被植入动物体内时，肿瘤就会发生。因此，他得出结论，在培养中被病毒感染转化的细胞在实验动物中是致瘤的。经过几年的努力，他们发现多瘤病毒和一种叫做多瘤病毒的病毒引起了被感染细胞的各种调节变化，包括细胞DNA合成的激活和病毒特异性抗原的产生；他们知道构成病毒基因的脱氧核糖核酸是一种小的环状分子。提出问题：1 .是如此小的圆形分子导致了新生物的转变吗？2.一旦细胞中出现原始的新有机体，病毒就会“击中”细胞？还是跑步？还是继续繁殖或播种？DNA的环状

11、结构表明Dulbecco可以像溶源细菌中的原噬菌体(原噬菌体指噬菌体的遗传物质，次级噬菌体的脱氧核糖核酸也称为噬菌体)一样嵌入宿主的染色体DNA中。后来，他用分子杂交证明了病毒核算序列不仅存在于转化的细胞中，而且在化学上附着于宿主染色体上，也就是说，病毒序列与细胞密切相关，可以共价进入并形成完整的细胞染色体。一系列发现表明，病毒在最初的转化或肿瘤诱导后可以继续存在，从而影响原始细胞后代的形态。他还对病毒基因表达的调控进行了深入研究，发现病毒信息的转录和病毒编码蛋白的合成仅限于转化细胞中病毒基因组的一半，相当于病毒感染早期表达的信息。因此，他专注于病毒基因组的早期区域。通过对温度敏感突变体的研究

12、，表明病毒基因的表达是细胞转化所必需的，也是感染细胞产生各种表型变化所必需的。它不仅证明了DNA肿瘤病毒引起细胞转化，而且进一步证明了传染性病毒的DNA在转化细胞中起着遗传元件的作用，为影响细胞生长调节的蛋白质合成提供了遗传信息。杜尔贝科从事基因变异，并没有研究过核糖核酸肿瘤病毒。尽管他的整个脱氧核糖核酸工作比核糖核酸简单，但上述的主要成就是他被称为提敏和巴尔的摩的“研究之父”。(2)在杜尔贝科实验室攻读博士学位的研究生特明的研究中发现，呼吸道合胞病毒在研究劳斯肉瘤病毒时有不同的亚型(呼吸道合胞病毒属于核糖核酸病毒)，每种亚型的呼吸道合胞病毒都能将正常细胞转化为癌细胞，并获得稳定的恶性表型；然

13、而，不同亚型的呼吸道合胞病毒转化细胞的恶性表型是不同的。对这一现象的合理解释是呼吸道合胞病毒在诱导细胞癌变的过程中稳定地将其遗传信息传递给正常细胞，使其具有特定的恶性表型。不同亚型的呼吸道合胞病毒具有不同的遗传特征，因此转化细胞的恶性表型也不同。然而，令特明非常困惑的是，呼吸道合胞病毒是一种核糖核酸病毒。如果上述推论是正确的，其逻辑结论是呼吸道合胞病毒的遗传信息(核糖核酸)可以传递给正常细胞的脱氧核糖核酸，从而改变细胞的遗传特征。特明清楚地意识到，他基于实验的结果与传统科学的理论范式(DNARNA蛋白质)有着尖锐的冲突；他认为事实不应从属于理论。他认为，对他发现的现象的合理解释是，以呼吸道合胞

14、病毒为模板，在感染细胞中合成了一种“脱氧核糖核酸中间体”(也称为原病毒)，然后将这种脱氧核糖核酸中间体整合到细胞脱氧核糖核酸中，从而永久改变了感染细胞的遗传特征(癌变)。基因信息能从核糖核酸传递回脱氧核糖核酸吗？这在当时被认为是荒谬的。然而，铁明并没有向传统权威屈服。在接下来的十年里，他坚持用实验来证明他的理论，并在每次学术会议上宣传他的观点，但这只能引来冷嘲热讽。但是特明并没有气馁，继续探索。他知道，要证明以呼吸道合胞病毒核糖核酸为模板合成“脱氧核糖核酸中间体”的关键，必须找到以核糖核酸为模板的脱氧核糖核酸聚合酶。1969年，日本学者理子水谷来到他的实验室。他是一个非常擅长实验的年轻科学家。

15、根据明的假设，他们开始寻找RSV中存在“逆转录酶”的证据。实验设计简单而巧妙：他们将合成脱氧核糖核酸所需的“原料”，即甲、乙、丙和庚脱氧核苷酸，与外壳在40下被破坏一段时间的呼吸道合胞病毒一起在体外培养。结果，在试管中获得了新合成的大分子，其不能被核糖核酸酶破坏，但是可以被脱氧核糖核酸酶分解，证明该新合成的大分子是脱氧核糖核酸。如果呼吸道合胞病毒的核糖核酸被核糖核酸酶预先破坏，重复上述实验，就不能得到这种大分子，这表明这种脱氧核糖核酸大分子是以呼吸道合胞病毒的核糖核酸为模板合成的。本实验有力地证明了呼吸道合胞病毒中存在一种依赖于核糖核酸的脱氧核糖核酸聚合酶，即逆转录酶。在逆转录酶的作用下，以核

16、糖核酸为模板可以合成脱氧核糖核酸。1965年，他来到索尔克研究所，在杜尔贝科的病毒实验室工作，在那里他研究了脊髓灰质炎病毒的复制机制。当时，他认为所有核糖核酸病毒的复制系统都是一样的。然而，科学家在20世纪60年代证实脊髓灰质炎病毒并不代表所有病毒，事实上还有其他复制系统。巴尔的摩开始根据病毒的复制方法对其进行分类，他在这一过程中的发现为他赢得了诺贝尔生理医学奖。他的妻子黄博士发现，核糖核酸病毒在其传染性颗粒中携带有复制酶，这引起了他的兴趣。他认为核糖核酸病毒的基因组可能对其核糖核酸起补充作用。为了复制，这种病毒可能必须在细胞中使用一种依赖于核糖核酸的核糖核酸聚合酶，或者在其病毒颗粒中含有一种

17、病毒编码聚合酶。他们通过对疱疹性口炎病毒的研究发现了一种依赖于核糖核酸的核糖核酸聚合酶。巴尔的摩怀着极大的兴趣，决定立即测试其他核糖核酸肿瘤病毒颗粒中的聚合酶。他用劳舍氏白血病病毒和劳斯氏肉瘤病毒的样本进行了测试和研究，证明了在这些病毒颗粒中存在另一种依赖于核糖核酸的脱氧核糖核酸聚合酶，从而证明了特明的预测和发现是正确的。所用的实验方法与规定的相似。致癌基因理论：每一个正常细胞都携带着一种能导致自身癌变的基因。在正常情况下，这些基因在控制细胞增殖和分化中发挥重要作用，但一旦这些基因由于各种原因(如病毒感染、化学致癌物等)而发生突变。)，它们会导致细胞癌变。也就是说，细胞癌变的根本原因既不是病毒也不是其他致癌因素，而是存在于细胞自身的基因中。原癌基因：在