神经递质总论

1、神经递 质(Neurotransmitter)在化学性突触传递过程中起信息传递作用的化学物质,20世纪初德国科学家奥托洛伊：迷走神经控制心脏跳动 17年的积累灵感双蛙心灌流实验,第一个神经递质：乙酰胆碱 1936年诺贝尔生理/医学奖,第一个神经递质的发现 乙酰胆碱,乙酰胆碱：一个分子与三个诺贝尔奖,乙酰胆碱是神经递质：1936年诺贝尔生理/医学奖 奥托洛伊“迷走神经物质” 的发现 膜片钳技术与乙酰胆碱受体：1991年诺贝尔生理/医学奖 1976年，德国Neher和Sakmann首次在青蛙肌细胞上用双电极钳制膜电位的同时，记录到乙酰胆碱激活的单通道离子电流，从而产生了膜片钳技术 乙酰胆碱与一氧化

2、氮：1998年诺贝尔生理/医学奖 1980 年发现乙酰胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关：乙酰胆碱仅能引起内皮细胞完整的血管扩张,内容提要,神经元之间信息传递的方式：电突触和化学性突触 神经递质的定义 神经递质的判定标准 神经递质的分类 神经递质的代谢：合成、储存、释放、失活,神经元之间信息传递的方式,神经元最主要的功能是通过突触(Synapse)进行细胞间的信息传递 突触有电突触(Electrical Synapse)和化学性突触(Chemical Synapse)，但以化学性突触为主 电突触通过缝隙连接(gap junction)直接完成细胞间的电信息传递 化学性突触传递必须依赖于

3、神经递质(Neurotransmitters) 作用于突触后膜的受体而完成细胞间的信息传递,缝隙连接,电突触,化学性突触,化学性突触,信号如何从突触前细胞向突触后细胞传递？ 电-化学-电模式 突触前膜释放化学性物质 化学性物质结合在突触后膜上的受体 突触后膜离子通道开放（直接或间接） 配体门控离子通道受体（Ligand-gate Ion Channel Receptors） G蛋白偶联受体（G-protein coupled Receptor ，Second-Messenger Pathways) Tyrosine Protein Kinase Receptors（酪氨酸激酶受体） 突触后电位

4、 兴奋性突触后电位（EPSP） 抑制性突触后电位（IPSP）,Synaptic transmission at chemical synapses involves several steps,Neurotransmitters act either directly or indirectly on ion channels that regulate current flow in neurons,电突触与化学性突触,电突触与化学性突触,电突触,化学性突触,突触前后膜间距离,突触前后细胞胞浆连续性,超微结构,化学物质,突触延迟,传输方向,3.5 nm,20 - 40 nm,是,否,缝隙连接

5、,突触前膜、突触间隙、突触后膜,离子电流,神经递质,几乎无,明显：至少0.3 ms, 一般 1- 5 ms或更长,一般为双向,单向,神经递 质(Neurotransmitter) 在化学性突触传递过程中起信息传递作用的化学物质,氨基酸,胺类,多肽,神经递质的定义,神经递质是指由神经末梢所释放的特殊化学物质，该物质能跨过突触间隙作用于神经元或效应细胞上的特异性受体，从而完成信息传递功能的信使物质,神经递质的判定标准（ Criteria for neurotransmitter）,突触前神经元存在合成递质的前体和酶体系，并能合成该递质 递质存在突触小泡内，当冲动抵达末梢时，小泡内递质能释放入突触间

6、隙 递质释出后经突触间隙作用于后膜上特异受体而发挥其生理效应 存在使该递质失活的酶或其他方式(如重摄取) 有特异的受体激动剂或拮抗剂，并能够分别拟似或阻断该递质的突触传递作用,神经递质的判定标准（一）,突触前神经元存在合成递质的前体和酶体系，并能合成该递质 递质必须在神经元内合成，并储存在神经末梢，同时存在合成该递质的底物和酶,神经递质的判定标准（二）,递质存在突触小泡内，当冲动抵达末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙 递质的释放依靠突触前神经去极化和Ca2+进入突触前末梢,神经递质的判定标准（三）,递质释出后经突触间隙作用于后膜上特异受体而发挥其生理效应 突触后膜存在特异的受体，被相应的递质激

7、活后膜电位发生改变,配体门控离子 通道型受体,代谢型受体 G蛋白偶联受体,递质介导的快速突触传递和慢速突触传递,快速突触传递(fast transmission) 快速突触传递是递质激活配体门控离子通道受体，通过对受体的变构作用使通道开放，引起突触后膜电位反应,仅需几个毫秒 快速突触传递常发生在神经环路中，调节快速的反射活动 慢速突触传递(slow transmission) 慢速突触传递出现在促代谢型受体或G蛋白偶联受体，这类受体通过G蛋白影响离子通道的开关，使通道开放或关闭。反应的潜伏期长达几百毫秒，时程长达数秒、数分。在正常情况下不足以引起动作电位的产生，但可影响突触后神经元的电生理特性

8、，如静息电位，阈电位、动作电位的时程以及重复放电的特征,神经递质的判定标准（四）,递质释放到突触间隙，与突触后受体结合，未与受体结合的一部分递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随即而来的信号发生反应 存在使该递质失活方式 重摄取 酶解 弥散,神经递质的判定标准（五）,有特异的受体激动剂或拮抗剂 递质的作用可以被外源性受体竞争性拮抗剂以剂量依赖方式阻断，或被受体激动剂模拟，并能够分别拟似或阻断该递质的突触传递作用,神经递质的判定标准（特例）,随着信息传递物质不断被发现，人们发现NO、CO等不完全符合上述条件，所以这个标准并不完善,假性神经递质与肝昏迷,食物蛋白中含有的芳香族氨基酸如苯丙氨酸和

9、酪氨酸，在肠道经细菌脱羧酶的作用，生成苯乙胺和酪胺 单胺类物质被吸收后，绝大部分在肝内被单胺氧化酶分解 在肝功能障碍或存在门-体分流时，血液中这些类单胺物质含量大大增加，由于血脑屏障通透性增高，血液中的单胺类可大量进入脑内 在神经细胞内，苯乙胺和酪胺经非特异性羟化酶作用，在侧链位置上被羟基化， 形成苯乙醇胺、羟苯乙醇胺和酪胺 化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，但其效能只相当于去甲肾上腺素的1/10左右，故称为假性神经递质 FNT可被大脑皮质和脑干网状结构上行激动系统神经末梢所摄取、贮存和释放，使上行激动系统的神经冲动传递发生障碍，因而大脑皮质不能维持兴奋状态而出现昏 迷 黑质-纹

10、状体中抑制性递质多巴胺被FNT取代，出现扑翼样震颤 左旋多巴治疗，形成真性神经递质与假性神经递质竞争,假性神经递质与肝昏迷,递质的分类(Categories of neurotransmitters),经典神经递质(Classical neurotransmitters) 神经肽(Neuropeptides) 其它类型 NO、CO 组织胺(Histamine) 腺苷(ATP),经典神经递质(Classical neurotransmitters),乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach) 单胺类(Monoamine) 多巴胺(Dopamine, DA) 去甲肾上腺素(Norepinep

11、hrine, NE) 肾上腺素(Epinephrine, E) 5-羟色胺(Serotonin or 5-hydroxytryptamine, 5-HT) 氨基酸类(Amino acids) Glutamate(谷氨酸)，Aspartate(天冬胺酸) Glycine(甘氨酸), GABA (-氨基丁酸),神经肽(Neuropeptides)家族-神经系统存在的参与神经信息传递,具有生物活性的肽类物质,由510个氨基酸组成,分子量在5005000之间,速激肽(tachykinins) P物质(substance P，SP) 神经激肽A(neurokinin A，NKA) 神经激肽B(neuro

12、kinin B，NKB) 内阿片肽(endogenous opioid peptides) 内吗啡肽(endomorphins，EM-1,EM-2) 脑啡肽(enkephalins, EK) -内啡肽(-endorphin, -EP) 强啡肽(dynorphins，DYN) 孤啡肽(orphanin)，不属内阿片肽，但它的发现与阿片研究密切相关 增血糖素相关肽(glucagon-related peptides) 血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP) 组异肽(peptide histidine and isoleucine, PHI) 组甲肽(pe

13、ptide histidine and methionine, PHM) 垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating peptide, PACAP) 生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone, GHRH),神经肽(Neuropeptides)家族,垂体后叶激素(Posterior Pituitary Hormones) 加压素(vasopressin, VP) 催产素(oxytocin, OT) 胆囊收缩素样肽(cholecystokinin-like peptides) 胆囊收缩素-8(cho

14、lecystokinin-8, CCK-8) 铃蟾肽样肽(bombesin-like peptides) 胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide, GRP) 神经介素B(neuromedin B, NMB) 胰多肽相关肽(pancreatic polypeptide-related peptides) 神经肽Y (neuropeptide Y, NPY) 酪酪肽(peptide YY, PYY) 内膜素(endothelins, ET) 内膜素-1(endothelin-1, ET-1) 内膜素-2(endothelin-2, ET-2) 内膜素-3(endothel

15、in-3, ET-3) 心钠素(atrial natriuretic factor, ANF) -心钠素(-atrial natriuretic factor, -ANF) 脑钠素(brain natriuretic factor, BNF),神经肽(Neuropeptides)家族,甘丙肽(galanin, GAL) 神经降压肽(neurotensin, NT) 降钙素基因相关肽(calcitonin-gene related peptide, CGRP) 生长激素抑制素(somatostatin, SST)和大脑皮质抑制素(corticostatin) 促皮质激素释放因子(corticot

16、rophin releasing factor, CRF) 血管紧张素(angiotensin, AT) ,神经递质与神经调质(Neurotransmitters & neuromodulators),神经调质(neuromodulator) ：有一些神经调节物本身并不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调制传统递质的作用 可为神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞所释放，对主递质起调制作用 本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变，而是调节信息传递的效率，增强或削弱递质的效应 间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平 影响突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制

17、作用 调质与递质并无明确的界限 调质是从递质的概念中派生出来的 某些化学物质在一种情况下发挥递质的作用，而在另外的情况下是调质 (例如，阿片肽作用于血管壁交感神经末梢上的-受体，可促进交感神经末梢释放NE，而作用于-受体，则抑制交感神经末梢释放NE),递质与调质共存的意义,使神经调节的范围更扩大，更精确； 它们可各司所长，相互配合，相互补充，协同作用，使神经调节更加多样化，更臻完善 体现了一种更经济的调节方式，以减少单个调节物大量持续作用下，可能引起的副作用 它们在不同刺激条件下，释出的比例有所不同，以适应不同的需要,递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters

18、),递质的合成 递质的储存 递质的释放 递质的失活,递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters),递质的合成 递质的储存 递质的释放 递质的失活,小分子递质合成,小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成 酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到末梢，底物通过胞膜上的转运蛋白摄入 底物和酶是合成的限速因素，合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节,小分子递质合成（经典递质）,合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节,合成部位: 突触前末梢,合成酶：胞体内合成, 慢速轴浆运输(0.55mm/d) 末梢,底物：通过胞膜上的转运蛋白(或转运系统) 摄入,+,经典递质,神经元不

19、能合成胆碱， 合成ACh的胆碱5085%来自突触前膜的重摄取，这些胆碱是由突触间隙ACh经酶解后产生的。,大分子递质合成,神经肽的合成方式完全不同 在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂解、修饰而成,大分子递质合成（神经肽）,合成原料: 氨基酸,合成部位: 胞体内,合成大分子前体,运输,裂解酶裂解、修饰,末梢,大分子递质(神经肽),胞体内,大分子递质合成（神经肽）,早,中,晚,神经肽前体的合成 形成二硫键、糖基化、磷酸化、硫酸化,内蛋白酶水解阶段, 参加该阶段水解蛋白酶总称为内切酶,外肽酶作用和修剪下，进行a-N-乙酰化，a-酰胺化，和形成焦谷氨酸，从而形成有活性的神经肽。,细胞核

20、、核糖体，内质网，高尔基器,高尔基复合体、分泌颗粒,主要在分泌颗粒或囊泡中进行,大分子递质合成（神经肽）,从基因转录到最终合成活性肽的示意图,大分子递质合成（举例：POMC）,前阿黑皮素原, POMC 经不同的剪切可生成六种不同的神经肽 促肾上腺皮质激素（ACTH） -内啡肽（-endorphin） 促肾上腺皮质激素样中叶肽（Clip） -促黑素（-MSH） -促黑素（ MSH） 促脂解素（-LPH),大分子递质合成（举例：POMC）,前阿黑皮素原, POMC 不同神经元的内质网、高尔基体或囊泡中含不同类型剪切酶，可形成不同剪切形式 前体肽的不同位点在不同神经元中被糖基化，保护前体肽的某些位点

21、不被酶切,递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters),递质的合成 递质的储存 递质的释放 递质的失活,囊泡储存是递质储存的主要方式,递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内，囊泡内可以有数千个递质分子。待释放的活动囊泡聚集在突触前膜活动区，为递质的胞裂外排作好准备,聚集在突触前膜活动区,囊泡的超微形态,小分子递质如乙酰胆碱、氨基酸类递质储存在直径4060 nm的小囊泡中，在电镜下囊泡中央清亮，为小的清亮囊泡 神经肽储存在直径约90250nm的大囊泡中，电镜下，囊泡中央电子密度较高，为大的致密核心囊泡 单胺类递质储存的囊泡既有小的致密核心囊泡，也有大的（直径601

22、20 nm）不规则形状的致密囊泡,囊泡的超微形态,小清亮突触囊泡 圆形（S型） 扁平（F型） 多形性 颗粒囊泡 小颗粒囊泡 大致密核心,NO、CO有无储存？,神经递质共存,一个神经末梢往往储存和释放两种或更多的化学信息物质，即多种神经信息物质共存于同一神经元中，此现象称为递质共存(neurotransmitter coexistence),神经递质共存,长期来认为，一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放同一种递质。这一原则称为戴尔原则（Dales principle） 免疫组化方法观察到，一个神经元内可存在两种或两种以上递质（包括调质），因此认为戴尔原则并不正确 但是戴尔的原先观点认

23、为，一个神经元的全部神经末梢均释放相同的递质；他并没有限定一个神经元只能含一种递质。因此，戴尔的观点还是对的，而戴尔原则则是需要修改的,神经递质共存,共存递质的释放主要是神经元末梢内存在有两种大小不同的囊泡 低频率信息可使小囊泡释放，高频率信息则使大囊泡释放 这样经典递质和神经肽共同释放，共同传递信息，可起相互协同作用或拮抗作用，有效地调节细胞或器官的生理功能 还可通过突触前互相调节来改变递质的释放量，有利于加强或减弱作用强度,递质共存 (Neurotransmitter coexistence Dales principle),神经递质共存,不同经典递质共存：如DA与GABA共存于黑质；NA

24、与ACh共存于发育中的交感神经节 经典递质与神经肽共存：如颌下腺中共存的ACh和血管活性肠肽VIP 不同神经肽共存：如P物质SP与降钙素基因相关肽CGRP共存于结状神经节，心血管及支气管感觉神经； P物质SP与胆囊收缩素CCK共存于中央灰质，背根神经节,神经递质共存（举例1）,颌下腺中共存的ACh和血管活性肠肽VIP的相互协同作用 ACh和VIP共存于部分颌下神经节细胞中，调节腺体的分泌和血管舒张活动。低频刺激ACh释放，可引起腺体分泌和血管舒张，显示出胆碱能效应；高频刺激VIP释放，致血管舒张。 VIP只引起血管舒张并无明显的促唾液分泌功能，但它可显著加强ACh的促唾液分泌作用；此外VIP在

25、与受体结合的过程中，还可通过对M胆碱受体的变构作用，提高受体对ACh的亲和力，同时VIP还能与ACh相互协作，共同提高颌下腺细胞内第二信使cAMP的含量,神经递质共存（举例2）,猫纹状体中多巴胺DA和胆囊收缩素CCK共存 多巴胺能神经末梢释放CCK，则该区DA的释放被抑制，外源性应用CCK也可抑制DA释放,递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters),递质的合成 递质的储存 递质的释放 递质的失活,递质的释放及其调控,囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有的递质都相似，但在释放的速度上有所差异。小分子递质的释放比神经肽快，平均快50ms,钙离子是递

26、质释放过程的触发因子,递质的释放及其调控,递质释放过程 动作电位 Na+内流 突触前膜的去极化电压门控式钙通道的开放 Ca2+内流囊泡的膜同突触前膜的融合泡裂外排递质释放入突触间隙 突触前末梢的去极化是诱发递质释放的关键因素 引起突触前膜递质的释放不是Na+、K+移动本身 而是由Na+内流时造成的膜的去极化 不伴随离子移动的人工去极化也能诱发囊泡的释放 钙离子进入突触前膜是递质释放过程的触发因子,递质的释放及其调控,小分子递质释放较快的原因: 在突触前膜的活性带,常常有储存小分子递质的清亮囊泡锚靠, 而钙通道靠近锚靠的囊泡,动作电位到达神经末梢,活性带附近的Ca2+通道开放,(时间约300us

27、) Ca2+进入细胞,在离钙通道口50nm范围内短时间(200s)造成高Ca2+,使钙通道口10nm处Ca2+升高到100200mol时,触发囊泡的胞裂外排,递质的释放及其调控,大分子递质释放较慢的原因: 大分子的神经肽和某些单胺类递质储存的大的致密核心囊泡不集中在活性带,而是随机分散在胞浆内, 依靠Ca2+在胞浆内的弥散及囊泡与Ca2+的高亲和力,才被动员到突触前膜释放,所以神经肽的释放比小分子递质慢50ms,递质的释放及其调控,除了依赖Ca2+的囊泡释放外，还有不依赖Ca2+的胞浆释放，和胞膜转运体反方向转运的释放。 某些膜通透性物质如前列腺素、NO和CO可以透过脂膜以弥散方式释放。还有一

28、些物质在动作电位未到达末梢的静息状态，以较低的速率少量的漏出(leak out)神经末梢。,递质释放的突触前调制,递质的释放受自身受体或异源受体的调节 突触前自身受体激活后的效应 使突触前膜超极化，减少冲动到达末梢时电压门控Ca2+通道的开放，减少突触前末梢Ca2+内流，以致递质释放减少(负反馈) 使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，导致递质释放增加 某些突触前受体能够被邻近神经末梢释放的递质激活，此类受体调节称异源受体(heteroceptors)调节,递质释放的突触前调制（负反馈）,使突触前膜超极化，减少冲动到达末梢时电压门控Ca2+通道的开放，减少突触前末梢Ca2+内流

29、，以致递质释放减少(负反馈),突触前膜,5-HTR,5-HT,合成酶,儿茶酚胺和5-羟色胺递质系统的自身受体激活，还可通过抑制递质合成酶的活性，减少儿茶酚胺和5-羟色胺的合成,N-AChR,突触前膜,ACh,-AR,NA,（去甲肾上腺素）,递质释放的突触前调制,突触前自身受体激活后的效应 使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，导致递质释放增加（正反馈）,递质释放的突触前调制（异源受体调节）,某些突触前受体能够被邻近神经末梢释放的递质激活，此类受体调节称异源受体(heteroceptors)调节 在脑内，突触前N-AChR主要作为异源受体，增加NA、DA、Glu和GABA的释放,

30、递质的释放及其调控,递质释放,释放速度 取决于递质分子的大小,释放形式 囊泡释放 非囊泡释放,释放调节 受自身受体 异身受体的调节,递质的量子式释放(Quantal release),Castillo和Katz在两栖类运动终板进行的实验： 肌肉在安静时，终板膜上可记录到散发的小电位波动，大小为0.51.0mV 微小终板电位(miniature end-plate potential,MEPP) 突触前膜自发释放小量神经递质即ACh所引起 细胞外Ca2+终板电位但减少到0.51.0mV 时则出现“全或无”现象 MEPP的产生不是一个或两个ACh分子激活一个ACh受体引起的，而更可能是大量ACh同

31、时释放的结果 递质的量子式释放(quantal release)理论：递质的释放是以“最小包装”的形式进行的，一次神经冲动在突触前膜引发的递质释放的总量，应取决于参与释放的最小包装的数目,递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters),递质的合成 递质的储存 递质的释放 递质的失活,递质失活的必要性,必要性：释放到突触间隙的递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随机而来的信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作用下，几秒后失敏，使递质传递效率降低,神经递质在突触间隙内的消除,重摄取：依赖神经递质转运体(Transporter) 酶解 酶解是消除神经肽的主要方式，

32、也是消除经典神经递质的最终方式 弥散,神经递质的重摄取,重摄取：依赖神经递质转运体(Transporter) 重摄取是消除经典神经递质的主要方式 氨基酸类递质可同时被神经元和神经胶质细胞摄取 单胺类递质只能被神经元重摄取 重摄取的递质进入胞浆后又被囊泡转运体摄取重新储存在囊泡中,膜转运体(plasma membrane transporter),600个左右的氨基酸组成的膜蛋白 存在部位: 神经元、胶质细胞、周围组织细胞 依赖细胞内外Na+的电化学梯度提供转运的动力 此外也需要Cl-或K+共同转运,膜转运体,兴奋性氨基酸递质膜转运体,GLAST1 GLT1 EAAC1,大鼠 人,EATT1 E

33、ATT2 EATT3 EATT4 EATT5,功能： 转运L-和D-谷氨酸 转运L-和D-天冬氨酸,Na+/ K+依赖性转运体,兴奋性氨基酸递质膜转运体,Neuronal (Retinal视网膜),Neuronal (cerebellum小脑),Neuronal,Glial,Glial,Cellular Distribution,EAAT 5,EAAT 4,EAAC 1,EAAT 3,GLT-1,EAAT 2,GLAST,EAAT 1,Alternative Names,Name,兴奋性氨基酸递质膜转运体,Na+/ K+依赖性转运体,分子结构,有610个跨膜区段,兴奋性氨基酸递质膜转运体,Na+/ K+依赖性转运体,每转运1分子谷氨酸伴随2个Na+进入细胞和1个K+从胞内移出 目前认为EAAT4和EAAT5兼有转运体和离子通道的双重功能,单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体,包括： 去甲肾上腺素转运体（NET)