作用于血液及造血器官的药物药理学研究.ppt

1、请牢记:,医生既可以是上帝, 也可能是魔鬼!,药理学教研室,第二十九章作用于血液及造血器官的药物,熟悉抗血小板药和纤维蛋白溶解药的药理作用及临床应用。,了解造血生长因子、血容量扩充剂的临床应用。,掌握肝素和香豆素类抗凝血药，以及抗贫血药、维生素K的药理作用及临床应用。,目的和要求,出血（失血）症,贫血病（症）,血栓栓塞性疾病,血液系统疾病,抗凝血药,抗凝血药 抗凝血药的生理学基础,肝素,低分子量肝素,双香豆素类,凝血过程,抗凝血药 抗凝血药的生理学基础,肝素（heparin）,抗凝血药 肝素：基本特征,带大量阴电荷、呈 强酸性，分子量平 均12Da。,广泛存在于肥大细 胞、血浆及血管内皮细胞中

2、。,药用肝素取自猪肠粘膜及猪、牛肺脏。,体内过程,抗凝血药 肝素：体内过程,静脉给药、10min起效，延长血液凝固时 间及凝血酶、凝血酶原时间，34h。,60%集中于血管内皮，大部分经单核-巨 噬细胞系统破坏、极少以原形随尿排出。,抗凝活性t1/2随给药剂量而异，肺栓塞及肝 硬化则显著延长。,抗凝作用,抗凝血药 肝素：药理作用,主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等,增强抗凝血酶（AT-）与凝血酶的 亲和力、体内外抗凝,肝素,AT-,+,肝素,AT-,肝素-ATIII-IIa复合物,+IIa,其它作用,抗凝血药 肝素：药理作用,继发于凝血酶受抑制、抗血

3、小板聚集。,促血管内皮释放脂蛋白酯酶、水解乳糜微 粒和VLDL，调血脂。,抑制炎症介质活性和炎症细胞活动而抗炎 ，抑制血管平滑肌细胞增殖而抗血管内膜 增生。,临床应用,抗凝血药 肝素：临床应用,防治血栓栓塞性疾病。,用于弥散性血管内凝血（DIC）早期。,预防心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外 周静脉术后血栓形成。,体外抗凝：如心导管检查、体外循环及血 液透析等。,不良反应和禁忌证,抗凝血药 肝素：不良反应和禁忌证,自发性出血：监测凝血时间或部分凝血活 素时间（PTT），静注硫酸鱼精蛋白。,出血倾向、严重高血压及肝肾疾病、细菌 性心内膜炎、肝素过敏及孕妇等禁用。,过敏反应、和型血小板减少症、骨质

4、疏松和骨折，孕妇致早产和死胎。,低分子量肝素（LMWH）,抗凝血药 分子量肝素低：基本特征,分子量低于6.5kDa，普通肝素分离或降解 后分离而来，制剂有依诺肝素等。,仅与AT-结合，抗a/ 抗IIa约1.54.0（肝素1），t1/2达12h。,另见低醛固酮血症伴高钾血症、暂时性转 氨酶升高等。,凝血酶前体 凝血酶,香豆素类（coumarins）,抗凝血药 香豆素类：基本特征,（4-羟基香豆素结构，口服抗凝，体外无效）,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,氢醌型维生素K 环氧型维生素K,药理作用和临床应用,抗凝血药 香豆素类：药理作用和临床应用,需已活化因子逐步耗竭而显效，且持续时

5、 间长、不易控制。,竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子、 、及抗凝血蛋白C和S活化。,适用于防治血栓栓塞性疾病，与肝素行序 贯疗法、与抗血小板药合用。,体内过程,抗凝血药 香豆素类：基本特征,华法林（warfarin）生物利用度100%、血 浆蛋白结合率99%，可通过胎盘，经肝肾 代谢排出，t1/2约40h。,双香豆素（dicoumarol）吸收慢且不规则 ，血浆蛋白结合率100%、呈竞争特征， 经肝药酶羟基化失活、随尿排出。,不良反应和药物相互作用,抗凝血药 香豆素类：不良反应和药物相互作用,自发性出血，华法林尚通过胎盘引起出 血、影响胎儿骨骼和血液蛋白的-羧化作 用而致发育障碍，停药、给以维

6、生素K 或新鲜血。,与阿司匹林、保泰松和药酶诱导剂、广谱 抗生素的关系，受肝病的影响。,纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药 定义及药物分类：基本特征,阿尼普酶、重组葡激酶、 组织型纤溶酶原激活剂。,链激酶（streptokinase）,又称血栓溶解药，促纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶。,尿激酶（urokinase）。,链激酶和尿激酶,纤维蛋白溶解药 链激酶和尿激酶：基本特征,链激酶与内源性纤溶酶原结合成复合物 产生作用，另水解因子和、不宜与 抗凝药和抑制血小板聚集药合用。,尿激酶直接激活纤溶酶原。,过敏，出血和局部血肿，静注过快致低血 压，出血性疾病及严重高血压禁用。,阿尼普酶（anistrep

7、lase）,纤维蛋白溶解药 阿尼普酶：基本特征,链激酶与人赖-纤溶酶原的1：1复合物，体 内缓慢去酰基而活化，有一定潜伏期。,静注给药尚增加结合量，较易进入血凝块 且血中不受2-抗纤溶酶抑制。,可致长时间血液低凝状态及注射部位、胃 肠道等出血，另见一过性低血压和过敏。,纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸：基本特征,氨甲苯酸（PAMBA）/对羧基苄胺,用于肺、肝、胰、前列 腺、甲状腺和肾上腺手 术及产后、前列腺肥大 、上消化道等出血。,对癌症、创伤及非纤维蛋白溶解引起的出 血无效，过量致血栓或诱发心肌梗死。,竞争性抑制纤维蛋白酶原激活因子、阻止其向纤溶酶转变。,抗血小板药,抗血小板

8、药 定义及药物分类：基本特征,抑制血小板代谢的药物 1. 环氧酶抑制药 2. TXA2合成酶抑制药及 TXA2受体阻断药 3. 磷酸二酯酶抑制药 阻碍ADP介导的血小板活 化的药物 凝血酶抑制药 GPb/a受体阻断药,抑制血小板粘附、聚集和释放等，用于防治血栓栓塞性疾病等。,抑制血小板代谢的药物,抗血小板药 抑制血小板代谢的药物：基本特征,阿司匹林抑制血小板TXA2 和血管壁PGI2生成。,仅抑制TXA2合成酶会导致PGG2和PGH2蓄积而促PGI2生成,利多格雷（ridogrel）抑制 TXA2合成酶并阻断受体。,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）抑制 磷酸二酯酶和激活腺苷酸环化酶

9、为主。,阻碍ADP介导血小板活化的药物,抗血小板药 抑制血小板代谢的药物：基本特征,噻氯匹定（ticlopidine）抑制ADP诱导的 -颗粒分泌及血小板膜GPb/a受体复 合物与纤溶酶原结合位点的暴露。,预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性 疾病复发，疗效优于阿司匹林。,凝血酶抑制药,抗血小板药 抑制血小板代谢的药物：基本特征,阿加曲斑（argatroban） 阴离子外位点凝血酶抑制药,水蛭素（hirudin） 双功能凝血酶抑制药,与凝血酶催化位点结合，阻碍凝血酶蛋白水解功能及血小板聚集与分泌，t1/2短、安全范围狭窄、过量无对抗剂、可局部用药,强效、特异和等分子比地与催化位点和阴离子外位点

10、结合，用于预防术后血栓,血小板GPb/a受体阻断药,抗血小板药 抑制血小板代谢的药物：基本特征,ADP、凝血酶和TXA2都通过暴露血小板 膜b/a受体、致血小板粘附与聚集。,阿昔单抗等能拮抗纤维酶原、血管性血友 病因子、内皮诱导因子与受体的结合。,促凝血药,促凝血药 定义及药物分类：基本特征,维生素K（Vit.K）,凝血酶（thrombin）,基本结构为甲萘醌，K1和K2分别来自植物苜 和腐败鱼粉或肠道细菌、具脂溶性，人工合成的K3和K4具水溶性。,作为-羧化酶的辅酶，参与肝合成并激活因子、抗凝血蛋白C和S，K3还具吗啡样作用。,维生素K,促凝血药 维生素K：基本特征,用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢

11、性腹泻、早产 或新生儿及药物性出血和Vit.K缺乏症。,K1静注过速见扩血管反应，K3和K4见胃肠 道反应及大剂量所致新生儿、早产儿溶血 性贫血，G6PD缺乏者慎用。,抗贫血药及造血细胞生长因子,抗贫血药及造血细胞生长因子 定义及分类：基本特征,铁剂、叶酸和Vit.B12,造血细胞生长因子 红细胞生成素 粒细胞集落刺激因子 粒细胞-巨噬细胞刺激因子,缺铁性贫血 巨幼红细胞性贫血 再生障碍性贫血,?,铁剂,抗贫血药及造血细胞生长因子 铁剂：基本特征,血红蛋白、肌红蛋白、 细胞色素系统和电子传 递链主要的复合物，另 参与过氧化物酶和过氧 化氢酶等酶的作用。,正常成人男子体内铁总量约46mg/kg、

12、女子30mg/kg，每天仅需补充1mg。,缺铁性贫血见于慢性失血、营养不良及 生理条件下需要量增加时。,体内过程,抗贫血药及造血细胞生长因子 铁剂：体内过程,十二指肠及空肠 上段吸收。,Fe3+不吸收、络合物铁又比无机Fe2+易吸收，谷胱甘肽及氨基酸、枸橼酸等可促吸收。,铁-转铁蛋白复合物形式转运，或与肠粘 膜去铁蛋白结合、以铁蛋白形式暂存。,通过调节转铁蛋白受体数量及铁蛋白数量 ，对铁的利用加以控制。,药理作用和临床应用,抗贫血药及造血细胞生长因子 铁剂：作用及应用,有核红细胞线粒体内 ，与原卟啉结合为血 红素、再与珠蛋白结 合生成血红蛋白。,用于病理和生理原因 的缺铁性贫血。,网织红细胞数

13、量1014天达峰、血红蛋白量48周接近正常，继续减半量用药23月可恢复铁正常贮存量,不良反应,抗贫血药及造血细胞生长因子 铁剂：不良反应,口服刺激，便秘,急性中毒,慢性中毒,以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃、以去铁胺注入胃内治疗。,小儿误服1g以上，坏死性胃肠炎症状如 呕吐、腹痛、血性腹泻、休克等。,叶酸（folic acid）,抗贫血药及造血细胞生长因子 叶酸：基本特征,参与生化代谢,用于巨幼红 细胞性贫血 、恶性贫血,还原、甲基化为5-甲基四氢叶酸 促Vit.B12甲基化、自身变为四氢叶酸 与一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶传递一碳单位。,缺铁性者无效，甲氨蝶呤、乙胺嘧啶所致者用甲酰四氢叶酸钙， “恶

14、性贫血”应以Vit.B12为主治疗。,维生素B12,抗贫血药及造血细胞生长因子 维生素B12：基本特征,药用有氰钴胺和羟钴胺，与 “内因子”结 合、经空肠吸收。,用于“恶性贫血”、巨幼红细胞性贫血及神经系统疾病、肝病辅助治疗。,5-甲基四氢叶酸同型半胱 氨酸甲基转移酶、甲基丙 二酰辅酶A的辅酶，参与 细胞分裂和维持神经髓鞘 完整性。,造血细胞生长因子,抗贫血药及造血细胞生长因子 造血细胞生长因子：特征,红细胞生成素（EPO）,粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,用于慢性肾衰所致贫血等。,用于骨髓移植、化疗、再生障碍性贫血等中性粒细胞缺乏症。,右旋糖酐（dextran）,血容量扩充药 右旋糖酐：基本特征,中、低和小分子的葡萄糖聚合物（右旋糖酐70、40及20和10Da）。,提高血浆胶体渗透压、扩充血容量,渗透性利尿,降低血液粘稠度 改善微循环,阻止红细胞、血小板及纤维蛋白聚集和抑制因子，且作用强度和维持时间随分子量不同而有异。,临床应用,血容量扩充药 右旋糖酐：基本特征,低血容量性休克。,中毒性、外伤性、失血性及DIC后期，以 低和小