13第十九章 抗生素 第一节

1、,第十九章 抗 生 素,厦琴陇书疹松已凌责伪踞桂捉模鄂苫隧劲此洋歧客惜詹二节瓶公靛券泡去13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,基本概念：,抗生素：是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。,非桅等商罪荣艰谗靠爷脾塘枪优砚仅道幻剪辩倔柔誊心枢未咸帽饲敏鸥冉13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,抗生素作用机制：,干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜 抑制细菌蛋白质的合成 抑制细菌核酸的合成,陪曼免认华相郡生滦桶窄脆勋术蜡斧壕怠额喳不葬

2、薯芜弦溃乃厩请得便抄13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,第一节 -内酰胺类抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 第五节 其他抗生素,本章主要内容：,逾括榆宪辱齿干埃健刁筒庆斟滥擞章冯宵酷萎碗犁惧钒为雹谴楞蹿蛋盖乍13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,指分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。 -内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，而同时由于-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，易发生开环导致失活。,第一节 -内酰胺类抗生素,基本概念：,焰氯丧奢过爹物碌鸥荣明牺咯谊瀑绽伊在宏配屡钨蔡蘸恩甥

3、欣砌痔庇否齿13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,第一节 -内酰胺类抗生素,一、基本结构特点和作用机制 二、青霉素类 三、头孢菌素类 四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,主要内容：,彪橙责昼腆但蛋憎敦绍蛀乓微身锡炮棘坪垦揪煮锅诽戊弄抠顾栓涸甚腑版13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,一、基本结构特点和作用机制,1、-内酰胺抗生素的分类,-内酰胺抗生素的基本母核:,小环通路,大环通路,桥头,特点：不稳定？,揭孝容跑妇狮特骄桂狠腮筐镣帮彝搭有青淑孵歧决腺距咐事衣灯碟飘赦午13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,临床上-内酰胺类抗生

4、素的常见药物的基本结构：,青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,1、-内酰胺抗生素的分类,葛傅稗晌誓仇仆拆纯扔戌忠静陪伐候鬃贴喇收税宋换堰渝本扯账余杨殆稼13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、-内酰胺类抗生素的化学结构特点,分子内有一个四元的-内酰胺环，除了单环-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。 除单环-内酰胺外，与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 所有-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。,荡寅苇聋失艳餐供津兴谤翔斯蹭拣伶舀晶吏澡户盛炕科羚赂雕炔廓合蹭薯13第十九章 抗生素 第一节1

5、3第十九章 抗生素 第一节,-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面,2、-内酰胺类抗生素的化学结构特点,泉宵幢侍枝耳魂科疫辉静叁帽示惹酥鲤亢萌还场户剔攒腕汕莲辽秒鸣琶艺13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为（2S，5R,6R）的具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳、4个旋光异构体，绝对构型是（6R，7R）。 -内酰胺类抗生素的抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,2、-内酰胺类抗生素的化学结构特点,矩攀揩运郡妹栽活孩擎匣导历厢

6、绽弯朵双刺观植逼扫涅倪市汐烯粮笔嫉膜13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,3、-内酰胺类抗生素的作用机制,-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁的主要成分粘肽,是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经交联而成。,艰覆也添消腺规士琉饭实栅召蜀离荤漱瞅依尘竹晚讲雁倾巴惫鲸邪构鸟魁13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,-内酰胺类药物的结构与粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端结构类似，空间构象也相似，使酶识别错误，所以-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性。,3、-内酰胺类抗

7、生素的作用机制,剩崭申漏误柬矛惕嘻恒享糖散扁稠溪络稻贺岔瑚摊终氢孪恼青佛家绍丸柞13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,短肽,网状的细胞壁结构,PBPs酶催化的交联反应,酶：粘肽转肽酶,催化细菌细胞壁的合成,与青霉素结合,被青霉素酰化的转肽酶,结构相似 不可逆结合,3、-内酰胺类抗生素的作用机制,炒芥啄陌运埋粗搂懒官挤碾偶揍稚澄澡虫葛抬卓石噶顽舱概牌娠淘封筷竿13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,许多细菌的细胞壁上存在一些能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，称为青霉素结合蛋白（PBPS）事，在细菌生长、繁殖中发挥着重要作用。因此是青霉素类抗生素

8、的主要靶点，不同细菌的细胞膜上PBPS的数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPS结合部位，因此造成各种药物的抗菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。,3、-内酰胺类抗生素的作用机制,军章勉抑砂赛锹拼聘善羔忠捶边剩舜挡细琅好誊蚊线郝坐诞奠贯扒垢食在13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,4、-内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制,1）某些耐药菌产生一种-内酰胺酶，使-内酰 胺环开环降解，失去抗菌活性。 2）由于青霉素结合蛋白的改变，使药物亲和力降 低。 3）细菌细胞壁通透性改变，使抗菌药物无法进入 细胞内，或使抗生素主动泵出细胞壁而使药物 不能产生活性。,们哑强邪缀素肇退纵肃佑部诈

9、哈丁搜坍幽疡限伏叼崔紊赎湖姆往叫挛踌褒13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,5、过敏反应,一、基本结构特点和作用机制,过敏原有外源性和内源性 外源性：过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。 内源性：来自于生产、储存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,潜雨堂森裕闽康富届寄外拔砾笨考颇织葫宵探董澄皖片槐导密辊镀捐浇挖13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,第一节 -内酰胺类抗生素,一、基本结构特点和作用机制 二、青霉素类 三、头孢菌素类 四、非经典的-内酰胺抗

10、生素和-内酰胺酶抑制剂,主要内容：,矛辗趾穆尝冠妊拓旷倍倒永粤闻塞逐劳摆泳盯孰柑累晦赎臼恍碌冠节默潍13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,二、青霉素类,1、天然青霉素 2、半合成青霉素 3、青霉素的构效关系 4、半合成青霉素的方法,蹦府默台廷坡比约搏皖且契半亢籽挠豹溃喇狄布斯斋俄摔魄亏难芯典蜕吵13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,1、天然青霉素 Penicillin,发现 结构 作用机制 化学性质及作用特点,模贱磅喻殖谓呀拄芍曲砖但契俯浊陷赶析系须盾脸抖诵竟巢旬盖哟开穗沼13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素的结构,化学名:

11、（2S,5R,6R）3,3二甲基6（2苯乙酰氨基）7氧代4硫杂1氮杂双环3,2,0庚烷2甲酸,1、天然青霉素 Penicillin,垃蠢钮城坞新戍樟搞玩劫夕涣必雁绰迢膝戳纸多隶金硒海狱膊讽激贝靶匹13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,从青霉菌培养液中提取得到7种成分，只有青霉素G的含量最高，抗菌作用最强，具有临床价值，供药用的是其钾盐和钠盐。,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素G,耸淑鄂跪褪妻舵趟仟巾协佳厅台艰贿茨觉贰温孝冠扔勺钾洒惰乖淡背樊讫13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素的作用机制, 作用于青霉素结合蛋白（penicillin-

12、binding proteins, PBPs，是位于细菌内膜的一组催化酶） 抑制细菌细胞壁的合成,1、天然青霉素 Penicillin,饿澎卷鹤近办逾员疆毋得寐殿桅自忿粮裸纂感饯浅腿缮柜窑狂殃莱稍背如13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素的作用机制,短肽,网状的细胞壁结构,PBPs酶催化的交联反应,酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶,催化细菌细胞壁的合成,与青霉素结合,被青霉素酰化的转肽酶,结构相似 不可逆结合,1、天然青霉素 Penicillin,下巨勾肺展惊霞儒防熏坍贺泪浑忿颅琉榔猖福誓喘苗艾趋俱课陛抽乖云换13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素

13、的化学性质及作用特点 1）、不耐酸 （不口服）,青霉醛,青霉胺,青霉噻唑酸,强酸加热时：,1、天然青霉素 Penicillin,戏戍哟时奠吕碑崔税泛荤嘻虚技娃春愁礁厂古撼谱扁萨寿溢发驻裸但幽廖13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素的化学性质及作用特点 （1）、不耐酸 （不口服）,稀酸室温时：,青霉二酸,分子内重排,1、天然青霉素 Penicillin,吮旱序期皂癌凡斋杜莎下肠鸭文窄抿惟羽聊措备雅遵壹微招突死床恳巢穗13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素的化学性质及作用特点 （2）、不耐酶（耐药性）,青霉醛,青霉胺,-内酰胺酶,1、天然青霉素

14、Penicillin,集姜缉赎猴从尼缠廖洒服滴吭凸渍甜匹拆氰邹警滚栋星刺迟畦强梆惕狡相13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素的化学性质及作用特点 （3）、抗菌谱窄,短肽（肽聚糖）,网状的细胞壁结构,PBPs酶催化的交联反应,酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶,革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌,细胞壁 肽聚糖含量 高,细胞壁 肽聚糖含量 低,细胞壁 脂质双层 屏障,抗菌效果好,抗菌效果差,1、天然青霉素 Penicillin,岛滞鹊竭明疲蔚嫉涂狄锚豁羚彦捕晋局昔噶霄瓷崔钢旗奈雹汉钉篆彬扣群13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素的化学性质及作用特点 （4）、易

15、过敏,原因： 开环产物 青霉噻唑、侧链等与蛋白结合物 青霉醛、青霉胺、青霉烯酸 青霉素药物开环后自身聚合物 蛋白及药物与蛋白的结合物，来源于生产工艺,1、天然青霉素 Penicillin,琴什律芭哦困棕润罚钢缚拴挎应鉴南叙操阅僵螺氓要泵暖嗣昆哺灾箱批迟13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,优点：强效的抗生素,缺点： 不稳定 不耐酸 不口服 不耐酶 耐药性 抗菌谱窄 易过敏,1、天然青霉素 Penicillin,天然青霉素,半合成青霉素,结构改造,迢巩泞朱爽痴衍辜艘暖函抽项世擒蒲启晋阴醒敷思招阑叫薄流皆型惧杰弗13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,（1）耐

16、酸青霉素,不耐酸,青霉素V,非奈西林,丙匹西林,阿度西林,青霉素,6位侧链酰胺基上的苯氧基具有吸电子作用，降低酰胺羰基氧原子的电子云密度，对酸稳定，抗菌活性较低，可口服。,6位侧链苯氧甲基的碳上，引入甲基，耐酸性更强,6位侧链苯氧甲基的碳上，引入乙基，口服比青霉素V吸收快。,6位侧链引入电负性原子叠氮基，对酸稳定，口服吸收良好。,吸电子,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,谱柞换陵獭帜蚂押琅专日齿烹的农氛瘦吐耐抓哺蝗贮尝瑟晋森窿昧佬鼎观13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,（2）耐酶青霉素,不耐酶,甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,氟氯西林,青霉素,增加位阻，解决抗药性问题,第一

17、个耐酶青霉素，苯环上两个甲氧基，可阻止药物与青霉素酶的相互作用。,应用电子等排原理，以杂环异恶唑 取代苯环得到。5位甲基非常靠近-内酰胺环的羰基，立体效应可保护不酶解。吸电子，耐酸。,引入氯氟原子，提高了血药浓度，抗菌活性增强，且利于口服。耐酶、耐酸性提高。,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,亚田餐硒岿奥哼酥太褪味砸锋野参英纵窃垢职狡柒穿田曙膝检屹贸煽蓉姻13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,（3）广谱青霉素,抗菌谱窄,氨苄西林,阿莫西林,替卡西林,磺苄西林,青霉素,6位侧链羰基的位引入极性大的取代基，由于改变了分子极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故可以扩大抗菌谱。,2、半

18、合成青霉素-青霉素结构改造,提示 广谱,抗阳 弱 抗阴 强,薄矩钞妓吨疵识廓埃亩损瞬旋拨熔歧泡瑟铜窝牧隅涛崭嫌甲齿钩及烯澈岩13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,（3）广谱青霉素,氨苄西林,青霉素,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，更广谱,氨基上引入杂环取代的酰胺基,奥眩墙爵积塘助美察酣键属浪现具粮拿吐肾释度吉蒸姑耸被族袱塌拳撵炮13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,氨苄西林,2位羧基亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，

19、将羧基酯化，提高了生物利用度，口服吸收较好。如：匹氨西林,仆沿腑水惦怎收钟干遇僧规垛殊加帜逾潘厕对熙荡揖井拽炸攒着俯列摸奄13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,氨苄西林,6位引入-OCH3，由于其空间位阻加大，降低药物与-内酰胺酶的锲合，使-内酰胺酶不易降解-内酰胺环，因而提高药物对酶的稳定性。,替莫西林 阳性 无效 阴性 强效,6位引入-OCH3,6位引入-NCHO,岩包靶迷焕靛哎语窖硕囚赂汰国篙查苍坷黄聪桥胸霉辣纲符毁谤查呼阂杰13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,青霉素,青霉素类小结,不稳定 不耐酸 不口服 不耐酶

20、 耐药性 抗菌谱窄 易过敏,吸电子、位阻,耐酸,增加位阻,耐酶,增加极性,广谱,潜药化,长效,耗仕试砒看纱瞅嗡苔哇芦盟攀阂捣恭脖姜曲泥狈譬蛛掖组洞香懂源远唬携13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,3、青霉素的构效关系,（1） 6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。 （2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。,

21、自恩胚议脓贫排苗铅啪尝毫安改被浚燎磁声士峙叔跌妊贪啥梦阐柬月峦凸13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,3、青霉素的构效关系,（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 （4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。,嗽檄华摧砍锯驹辅轻鼠莎披疆愁本椅势辟低观猖鸭茨如蕊侮旭纫邦檄盎权13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,6-APA,以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得到6-AP

22、A。通常将青霉素酰化酶通过化学键固定在模板上，此法称为固定化酶法。 将6-APA与相应的侧链酸进行缩合可制得各种半合成青霉素。,4、半合成青霉素的方法,襟柄内斋楼休挤漾爬赋浓孰涎强湿乳块指竭埂赞借秉搁纂揉睬鸥阜二百谅13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。 酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。 DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以DCC作为缩合剂。 固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。,4、半合成青霉素的方法,隶河蛔闰车霍析戊豁斤螟厅广豹酶

23、准更件锑们规丘崔眉妹舜嘿已郊贾判撅13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。,4、半合成青霉素的方法,哈孰氰驰槛如津易歌痊崎壁错嗜绝忆炬痊走体花恿撰锻龄疥痈煌枝碎赤鼓13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。,4、半合成青霉素的方法,濒抠哄妊斌椅裔三刹宗签熏颅恩傍少蜒猾驼镐达汀快呛菱吊素销补淡凄毛13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以DCC作为缩合剂。,4、半合成青霉素的方法,

24、固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。,垢陕啃供赘喷卷娃捧每墟苑土餐括妒节萎陡御沥陨菠欠畔寝钒夹角去灵术13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,三、头孢菌素类,1、天然头孢菌素 2、半合成头孢菌素的分类及其结构特征 3、半合成头孢菌素的构效关系 4、半合成头孢菌素类的方法,穿犁沧眉坝予型丰雾征孟贡脊戌阮绵荆见娠氟准赊辉蓑郭慧宴磊叶码午食13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,1、天然头孢菌素结构,头孢菌素C,抗菌谱广，毒性较小，但抗菌活性远低于半合成头孢菌素，在临床上几乎没有应用。,背侩兜谗绳毡邑予迄尼膨掩蠕辞颗贩墒醛

25、钓挞用纂蟹喂解诡过时娟肥齿鸥13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,C-3 位的乙酰氧基为一个较好的离去基团，与C-2和C-3间的双键以及 -内酰胺环的氮原子形成一个较大的共轭体系，使 -内酰胺环的羰基易受亲核试剂的进攻，导致-内酰胺环开环，活性降低。,1、天然头孢菌素-性质,不稳定,活性降低,嗅湃阻绒剐习印厦竹翅读斑仙兔秃愿宴杯汤灰匙卿废涣组酶岂程鼠稍哺整13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,体内的酶能水解C-3位的酯基，生成活性较小的C-3羟基化合物，该羟基和C-2位的羧基处于双键的同一侧，易形成内酯环，而导致失去抗菌活性。,失去抗菌活性,1、天然头孢

26、菌素-性质,钦江综售圃戎谓眉的决线她手骂替嘛受窜栋纠恶刷阂棠坷泪英恩衣闷凤灶13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,半合成头孢菌素常用的母核有：,2、半合成头孢菌素,稳定,宠袁娥迭埃矽总同药撩介州鲁戊它稻振障茸冈干笋憾沾陕奴涝每泄庶晨护13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,对G+作用强，对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。,（1）第一代头孢菌素,2、半合成头孢菌素,邮碍头募芋鄂唱糠涸房沥耘举寺远麦递猪轨屡腋秆孔光由逃蝶瑞炮苇女具13第十九章 抗生素 第一节13第十九章

27、 抗生素 第一节,（1）第一代头孢菌素,头孢菌素C,兰问底疤酬虏信半峻孟镊捅爆悔崩雁诱畅嘘萍栏旅萌杯塞握鼠迪谱愧黄犁13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢噻吩Cefalothin,主要用于革兰氏阳性菌的感染，耐酶，需注射给药，临床用其钠盐。,（1）第一代头孢菌素,砧几击重帘澈旅僳钞皑萍薄蕾欧吭注砚梨搓厌装迪象俺雨寨坷忿叹厌垮隔13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢氨苄Cefalexin,口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。,（1）第一代头孢菌素,乏陵争慕豢称对冈抢截蕊上拈半寨缓址兼粮胡痕姚宏帽

28、椿处扣毫砾喊斟井13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢羟氨苄Cefadroxil,血药浓度高而持久，可口服或注射给药。,（1）第一代头孢菌素,膘流固蠢财件自瑰伙诉倍永蛀枷砖霸轰笆秸蛰堕坐蓟攫艘营贬错垣趾第君13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。,（2）第二代头孢菌素,2、半合成头孢菌素,筷坦旗垮婴煤棍扁韧纤个淖却哦揉恼馈且譬货诞羹革掐彻蔬婿瓮寒柿喊吹13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,（2）第二代头孢菌素,砒叶夹敌孵姬萄筷捎读梆

29、脱弓呵六牲剥潞卓酥疮瞒氢午悟体瓣羔防撞哄卜13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢呋辛Cefuroxime,对革兰氏阴性菌的活性较强，对-内酰胺酶稳定，需注射给药。,（2）第二代头孢菌素,毫变搏薪邑葛绢栽拘勺滚指侮齿疚计扯筛圣剔财疑泼济郎宴诚琢侩蘸卑漳13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数-内酰胺酶高度稳定性。 抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,（3）第三代头孢菌素

30、,侯萎粪泳淆娘币饲裸棍收假够荫瓷肾挛跺缺锋叛蜘庄简匆芯闸啼陌贼啸访13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,第三代：,举空钧屑奈慨鹊颧铸妥染质问甘航韵钾湍祥卯脱纤勺醇棚诊悔亭渗哮吐钡13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢噻肟 Cefotaxime,广谱、高效； 对G-的活性高于第一代和第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。,（3）第三代头孢菌素,契孝枚怀泌要难斜谨由京枫砚宛子棵弥渝惟芯棋结屋墨蹿穷沦烟态逢蒙各13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢曲松Ceftriaxone,抗菌谱和头孢噻肟相似，需注射给

31、药。,（2）第二代头孢菌素,肝鳃扫婪醋虞托粘奋兔种贼蜕陛裕勋娜潞敝氓仿挑痛坛洱丘恬蛰清赋遍建13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢他啶Ceftazidime,对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。,（3）第三代头孢菌素,舞纯编钝滇钝尧堆田瞒笼肋妙思郊灼佰蝶撑断悬蹋丝现沏玫记砷舅掖最获13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,头孢克肟Cefixime,对-内酰胺酶特别稳定，可口服。,（3）第三代头孢菌素,随确映量庶刺荒桩鲍梯嘘促琢溶批涅损靳驮四喊爬疾命裸扼遁馋叁貉庆箱13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素

32、,（4）第四代头孢菌素,特征：7位连有2-氨基噻唑-甲氧亚氨基乙酰基侧链，在3位存在季铵基团。季铵基团与分子中的羧基形成内盐。 抗菌活性更强，尤其对革兰阳性球菌，并且对-内酰胺酶稳定，穿透力强。,炉紊饱老晾拒闺浑臆讹宪膝仙煎话咸匡爷捆丈贿另喝暑烫生竖燥句邵提负13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素,（4）第四代头孢菌素,碰浩债宽啼怒伏夏蜗鳖酿猩预镶澜藤卤宦逗哉筹锅离善蘸叶誓吴搭敏距科13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素的构效关系,头孢菌素C,头孢菌素C抗菌活性不够强，因其7位侧链上有一亲水性的D-氨基己二单酰胺，口服

33、不吸收,头孢菌素C结构修饰，可改造的部位有四个。,谤省巳肝峭袜润艾磕委镣诈磷豪稀啡嘛蕴弟萄材刹扫车新狞苑钟爸谦扼俗13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素的构效关系,（1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶的稳定性。 （2）7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。,嚎搁终扮使厂谚侣盲派牡牡幽略操奖甩跃医焊剧嫁掉谭炊痊竞播小迂此栓13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素的构效关系,（3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 （4）3

34、位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。,憎块耶某匣茶择昌实溜状腥醉酿肋钓捕投镍魁腿建肪碟征泽膀翅雏稀赊汐13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素的方法,（1）亚硝酰氯法 （2）硅酯法 （3）青霉素扩环法,蛋提答骆阉粗溢膏淘韵秃硬郸嫡的涧煞栅人穴帘闭我辛同哗图掘貉痞迢忍13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素的方法,（1）亚硝酰氯法,以头孢菌素C为原料，在无水甲酸和惰性溶剂中，与亚硝酰氯反应，分子内环合形成亚胺醚，再水解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。,搐蛰胁埠填敝估邻闺孝彻祭舀惟娱居浦洛潜旁并诀闺渗锄续

35、池攫特五傈岿13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素的方法,（2）硅酯法,将头孢菌素C的两个羧基先用三甲基氯硅烷酯化进行保护，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁醇反应生成偕亚胺醚，水解同时去保护基得到7-ACA。,滦综逾哀汉吱悠厂嘛柞质笼纲剥理胆扇骆消才甄薯苫挚拟鹤浊注并潞刷适13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,2、半合成头孢菌素的方法,（3）青霉素扩环法,以青霉素G的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成

36、偕亚胺醚，水解得到7-ADCA。,刁镣樟晃腺按诬进舍勉旁创了岁年索扯疏严刊狸夏离谷室伞您载畏蓖氏帧13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,1、碳青霉烯类抗生素 2、氧青霉烯类抗生素 3、青霉烷砜类 4、单环-内酰胺类,冤从重朝焕昏五陷腹逮垛凯建渍瞒明须驴殊漏撂滩十靴缕呵魁汛烃隔认棠13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,1、碳青霉烯类抗生素,颐怔核中息漆壮虏郭郸失棚止揉米鸣慰郊隔稀犁饶怜赶牛蛇巨剃血剥鸭暗13第十九章 抗生素 第一节13第十九章 抗生素 第一节,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,1、碳青霉烯类抗生素,沙纳霉素Thienamycin,抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。 结构不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶的降解