陈晶脑血管病的病理生理学

1、缺血性脑血管疾病的病理生理学,大庆龙南医院神经内科 陈晶,缺血半暗带理论的认识,急性脑梗死占所有急性脑血管病的50%70%，溶栓是治疗脑梗死的重要方法，缺血半暗带（ischemic penumbr, IP）理论的提出，为急性缺血性脑梗死溶栓治疗提供了理论依据。,IP的概念最初于1977年由Abtrup 1等提出，是指电生理活动停止而能量维持离子泵功能基本正常及细胞结构完整的可逆性脑组织损伤区。 1 Abtrup J，Symon L，Branston NM，etal Cortical evoked potential and extracellular K + and H + at critic

2、al levels of brain ischemia J Stroke，1977，8: 51-57,脑血流量与脑血流阈,研究证实，CBF的减少首先出现脑电功能障碍（电衰竭）； 随着CBF 进一步减少并持续一段时间，则出现代谢改变甚至膜结构改变（膜衰竭）。此时便进入了不可逆损伤阶段。,缺血半暗带,缺血半暗带,红色缺血半暗带代表可逆性脑损伤 黑色代表坏死组织,多分子半暗带,Sharp等2又将半暗带定义扩展，指出在梗死中心区与正常脑区之间，不同时间内多种基因在选择性神经元死亡带、变性蛋白带、低氧带和扩散性抑制带的表达不同，提出多分子半暗带的概念。 2 Sharp FR，Lu A，TangY，et

3、al Multiple molecular penumbras after focal cerebral ischemiaJ J Cereb Blood FlowMetab，2000，20: 1011-1032,IP是动态变化的区域，既可因血流再通而逐渐恢复为正常组织，也可进展为脑梗死组织。,IP,正常脑组织,脑梗死组织,半暗带与中心梗塞灶的距离,各文献报道不一，一般在1.01.5cm之间，依梗塞程度、梗塞时间和个体差异而定。 国内赵静玉等3研究发现脑梗死在超急性期及急性期存在缺血半暗带，半暗带范围内病灶旁3mm区，亚急性期无缺血半暗带。 3 赵静玉，赵志梅 DWI 上ADC 在脑梗死缺血半暗

4、带范围分析中的应用 J 延边大学医学学报，2010，33( 2) : 133 135,IP存在的时间,IP存在的时间长短也因人而异，少数人认为IP存在时间为缺血后36h，多数学者认为IP存在于缺血后24h以内。 最近研究表明45 IP发展到最终梗死的时间窗可达到24h，甚至48h。 4 许强，张云亭 超急性与急性期脑缺血半暗带演变的DWI 研究J 中国医学影像技术，2007， 23( 1) : 52 5 Touzani O，Roussel S，MacKenzie ET The ischaemic penumbraJ Cuee Opin Neurol，2001，14( 1) : 83 88,动物

5、实验研究认为缺血半暗带维持的时间大约为34h， 但从脑MRI及病理切片组化检查中发现临床缺血半暗带的时间窗远长于动物实验结果，并且2周以后脑保护与挽救半暗带治疗依然有意义。,郭百海等6通过对脑梗死患者进行研究，发现发病后治疗时间越早，临床症状改善越明显，从侧面说明2周内缺血半暗带存在，但随着时间的延长缺血半暗带存活的数量越来越少。 6 郭百海，周丽，彭德强 错过溶栓“时间窗”的脑梗死通过动脉介入加压灌注治疗临 床探讨J 中国实用神经疾病杂志，2009，12( 12) : 27 29,早期干预性再灌注虽然可以建立有效的侧支循环挽救IP，但再灌注损伤可通过启动凋亡程序而引起细胞凋亡。 因此这就涉及

6、到了再灌注的有效期，即再灌注时间窗。 统计结果显示IP持续至缺血后912h，而在灌注时间窗却不超过2.5h。 孙志华等9的研究结果与这一理论相符合。 9 孙志华，张雪君，张云亭，等 大鼠急性脑缺血-再灌注模型缺血半暗带的磁共振扩散张量成像J 中国医学影像技术2007，23( 6) : 823 826,缺血半暗带的生理表现及病理变化,神经元对缺血敏感，当血流低于一定阈值后，其功能立即受 损，一旦出现形态学损伤，则成为永久性神经功能缺损。 正常皮质血流值（CBF）：60100ml/（100g.min） 脑灌注压（CPP）：60130mmHg 脑血容量（CBV）：45ml/100g 摄氧分数（OEF

7、） 氧代谢率（CMRO2）,细胞因子的异常表达,脑梗死发生后，在损伤脑组织会出现很多细胞因子等的异常表达，但不同组织部位的基因表达等存在一些差异。 如白介素( IL) 、肿瘤坏死因子( TNF) 、转化生长因子( TGF) 和某些趋化因子等。,缺血半暗带的影像学表现,伴随高技术检测设备的应用，目前已有许多方法将半暗带以影像学的形式表现出来。 CT灌注成像 CT perfusion imaging（CTP） 核磁共振成像( MRI) MR弥散成像(DMI) MR灌注成像(PMI),CT灌注成像CT perfusion imaging（CTP）,CT灌注成像是近年来发展起来的定量判断组织、器官微循

8、环变化的功能性成像技术。,动态增强灌注CT原理,根据示踪剂在血管内的首过效应，选定层面进行扫描（基底节层面），以绘制出的时间-密度曲线(TDC)来计算各血流参数，获得血流参数：CBF、CBV、MTT、TP 。 经伪彩处理得到参数图。,CTP观察指标,脑血容量CBV cerebral blood volume , the volume of blood per unit of brain tissue; normal range, 45 mL/100 g 脑血流量CBF cerebral blood flow, the volume of blood flow per unit of brain

9、 tissue per minute; normal range in gray matter, 5060 mL/100 g/min 平均通过时间MTT mean transit time, defined as the time difference between the arterial inflow and venous outflow 达峰时间TTP time to peak enhancement,脑CTP 可通过2 种方法判断缺血半暗带: 利用病灶中心CBF 比值( 即rCBF) 来区分梗死区和半暗带区 根据CBV 来区分梗死组织和半暗带,rCBF=0.20 ：缺血脑组织存活的最

10、低限值 rCBF 0.20 0.35 ：溶栓治疗的效果明显 rCBF 0.20：无论采取何种治疗方法，脑组织都无法存活,通过CTP证明1115最早可在脑梗死出现症状30min 后显示异常灌注区，可表现为CBF 下降，CBV 正常或轻度升高，此时，缺血区微血管管腔受压、变形、闭塞程度较轻，为半暗带区; 当CBF 及CBV 均明显减低时，提示脑局部微血管管腔闭塞程度明显，微循环障碍，脑组织发生梗塞，即CBF 与CBV 影像不一致为半暗带相关区。 11 SchaeferPW，Roccatagliata L，Ledezma C， et al Firstpass quantitative CT perf

11、usion identifies thresholds for salvageable penumbra in acute stroke patients treated with intra arterial therapyJ AJNR，2006，27: 20 25 12 Cheung R T，Cheng PW，Lui W M， et al Visualization of ischaemic penumbra using a computed tomography pefusionmethodJ Cerebrovasc Dis，2003， 15: 182 187 13 傅信东，王丽玲 64

12、 排螺旋CT 灌注成像在脑梗死早期诊断中的临床应用J 江西科学，2009，27( 6) : 903 906 14 陈前丽，万智勇，林建余 16 层螺旋CT 灌注成像和CTA 在超急性期脑梗塞诊断中的应用J 上海医学影像，2009，18( 4) : 304 306 15 甄勇，马守艳 CT 灌注在急性大脑前循环梗塞中的应用J 影像诊断与介入放射学，2008，17( 2) : 71 73,也有学者16提出以TTP 与CBV 影像不一致区作为半暗带存在指标。 Hellier17利用CTP中CBV 与TTP 明显不一致，判断存在缺血半暗带，为2 名不知道发病确切时间的患者行溶栓治疗获得良好疗效。 16

13、 Donnan GA，Davis SM Neuroimaging， the ischaemic penumbra，and selection of patients for acute stroke therapyJ LancetNeurol，2002，1: 417 425 17 Hellier K D，Hampton J L，Guadagno J V，et al Perfusion CT helps decision making for thrombolysis when there is no clear time of onset Journal of Neurology J Neur

14、osurgery Psychiatry，2006，77: 417 419,用CT或DWI可以对梗死有一个直观的印象，但是不能排除更大范围的缺血半暗带 使用灌注成像，可以观察碘剂通过血管系统的首过情况。 灌注会告诉我们那些区域是半暗带。 通过灌注成像获得恰当的诊断。,CTP临床应用理论假设,缺血半暗带脑组织MTT延长，CBF中度降低（60%），CBV正常或降低（80%100% 或更高） 缺血半暗带脑组织MTT延长，CBF显著降低（30%），CBV中度降低（60%），同时梗死的脑组织CBF(30%)和CBV (40%)显著降低、MTT延长,CBF,CBV,MTT,TTP,CBV,CBF,MTT,白

15、椭圆血容量降低代表梗死核心区， 黑椭圆代表血流量降低，包括坏死组织和周围的可逆性组织,CBV,CBF,CBV,CBF,MTT,CBV,CBF,MTT,磁共振成像 (MRI),弥散加权成像( diffusion weighted imaging，DWI) 和灌注加权成像( perfusion weighted imaging，PWI) 被广泛应用于IP 的研究中。 DWI 诊断超急性脑梗死的敏感性和特异性分别为88% 100%和95% 100%，被认为是目前最敏感的检查方法。 DWI 通过测定水的表观弥散系数( ADC)值来表示脑梗死水分子的扩散情况，通过定量分析来区分病灶的中心坏死区、正常脑组

16、织和IP。,DWI原理,自由水分子的扩散不受限,生物体内水分子的扩散受各种生物膜及大分子结构的限制,信号在图像上的表现方式,Tissue Sample A,Freely Diffusing Water = Dark,Tissue Sample B,Restricted Diffusion = Bright,DWI是诊断脑梗死最敏感的序列。 DWI对细胞毒性水肿所引起的细胞外水分子扩散受限非常敏感。 正常的水质子可以自由的在细胞内外弥散。 DWI高信号代表着水分子的弥散受限。,非常细微的差别，左额叶肿胀，密度稍低，脑沟变浅。,DWI非常清楚的显示了梗死的部位 所以DWI又称为中风序列,DWI在急

17、性期为高信号，30min开始，7天左右的信号最亮。 DWI在三周之内都表现为高信号（脊髓梗死一周内高信号） DWI最初的高信号是由于扩散受限， 因此，不能单独用DWI判断梗死时间，要结合ADC图,自病灶的边缘向中心以年轮状测量ADC 值，超急性期脑梗死病灶中心区ADC值迅速下降，DWI 表现为异常高信号，病灶周围的邻近正常脑组织区域，即拟定的IP 区ADC 值可见轻度下降，受累脑区ADC 值随缺血时间延长而逐渐减低，DWI 异常信号区域也随时间延长而逐渐扩大。,ADC 下降程度与组织损伤程度有一定相关性，梗死中心区的ADC 不同程度地低于周边区，ADC 较对侧明显减低的区域代表不可逆性梗死灶，

18、而ADC 较对侧轻度下降的区域则代表可逆性损伤区即IP。,PWI 应用含Gd 的造影剂动态监测CBF、CBV 和Gd 的平均通过时间( MTT) 。 在常规MRI 显示缺血改变之前显示异常或用作功能成像，能及早地反映脑组织缺血区的血流改变，甚至能显示缺血边缘因血管床受累但尚未出现梗死区域的信号变化情况，即能显示所谓的IP。大量研究认为CBF 是预测IP 组织存活的最佳PWI 指标，而CBV 也是反映局部脑组织血流灌注的良好指标。,将DWI 和PWI 结合为目前显示IP 的最佳影像方法，二者联合评价超急性脑梗死，可出现以下4 种情况18 19: ( 1) PWI 显示灌注异常的区域明显大于DWI

19、 显示的异常区域，认为DWI 异常区域代表梗死核心区，而PWI 异常的区域包括梗死核心区、IP 和贫血区，PWI 和DWI 的不匹配可能包含IP，积极治疗可减少最终梗死范围; ( 2) DWI 与PWI显示异常范围一致，多为缺乏侧支循环的大面积梗死灶，发病早期即为不可逆性损伤;,( 3) DWI 异常而PWI 不能显示灌注缺损区，或者显示过渡灌注区，这种情况是由于部分或完全性血管再通所致，较少见; ( 4) DWI 正常而PWI 显示灌注减低区，提示脑缺血而无梗死。 PWI -DWI 不匹配是目前临床最为常用的诊断缺血半暗带的方法。,廖晓凌等20进行了对脑梗死患者超早期临床核磁弥散成像不匹配(

20、 CDM) 的研究，PWI DWI 不匹配定义为( PWI DWI) /DWI 100% 20%， 结果发现CDM 对诊断缺血半暗带的存在有较高的特异度，阳性预测值达到了92.9%，说明使用这种方法诊断缺血半暗带具有一定的优势。 20 廖晓凌，王伊龙，王拥军 临床核磁弥散成像不匹配对预测缺血半暗带 的价值J 中华老年心脑血管病杂志，2007，9( 4) : 247 249,信号随时间的变化规律,DWI的假阴性,脑干或深部核团小的腔梗，会假阴性 在急性期，脑组织有活性，DWI可能正常，即使灌注参数异常 发现灌注异常，DWI正常的病人，提示病人的处于危险当中，需要恰当的治疗 在亚急性期也会出现DW

21、I的假阴性,最初，人们认为DWI的高信号是坏死组织 现在认为高信号区可存在可恢复的脑组织 假如你对比急性期DWI和慢性期T2WI，会发现DWI异常范围超过了最终的梗死区域。,灌注成像(),基本原理：利用造影剂缩短2或2 的作用。通过动态检测造影剂首过脑组织时所引起的信号强度变化,可以绘制出时间-信号强度曲线,并推算出一系列的血流动力学指标,其中最重要和最常用的有三种:相对脑血容量()、相对脑血流量()和平均通过时间(),灌注成像(),超急性期脑梗塞,在上表现为梗塞区局部高信号。,PWI反映的是缺血脑组织血流灌注状况；而DWI反映的是细胞毒性水肿。两者显示的病灶体积不一样DWI显示的病灶体积与最

22、终梗死面积相仿，但并不意味DWI显示的病灶体积代表核心梗死区。,DWI与PWI联合评价缺血半暗带,联合使用PWI和DWI技术有助于推测是否存在缺血半暗带 。 联合使用DWI和PWI，影像学表现可分为两大类，“match”和 “mismatch”。 “match”指DWI和PWI在所检测的病变组织体积上一致，即DWI=PWI。,“mismatch”指DWI和PWI所显示的异常区域不一致。,1.PWIDWI。 2.PWI异常，DWI正常。 3.DWI异常，而PWI正常。 4.DWIPWI。,Perfusion MR Imaging ,PMI,MR灌注和CT灌注是类似的 静脉高压团注Gd-DTPA

23、采用多回波平面序列来提高时间分辨率 采用T2*梯度序列是磁敏感信号改变最大化,PWI临床应用,MTT非常敏感，显示大范围的异常，夸大真正梗死的大小 CBV低估真正梗死的大小 CBF和DWI的不匹配比CBV和DWI的不匹配更能提示进一步梗死的发生 CBV异常更接近梗死核心区,DWI和PWI比较,DWI和PWI都异常的部位代表不可逆的梗死区，DWI异常、PWI正常的部位代表可逆的半暗带 DWI和PWI异常的范围相同，说明没有可逆的脑组织无半暗带 DWI异常范围大于PWI异常范围或只有DWI异常，代表早起缺血组织的再灌注，异常的范围不会再扩大,灌注异常区域可以是坏死组织或存在坏死风险的组织 结合弥散和灌注成像可以帮助我们确定存在坏死风险的组织，即缺血半暗带。,DWI显示一个不可逆的坏死。 中间灌注异常的范围更大 右侧是弥散和灌注的结合图像 蓝色区域显示缺血半暗带,Diffusion Perfusion Mismatch,发病后一小时，MRI平扫,DWI显示右侧大脑中动