第一章卤化反应.ppt

1、药物合成反应Organic Reaction for Drug Synthesis,绪论,一、药物合成反应课程的目的,使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握药物制备中重要的有机合成反应和合成设计原理，培养学生在实际药物合成工作中设计、分析问题和解决问题的能力。,二、药物合成反应的研究对象和内容,研究对象：有机合成药物,研究内容： 研究药物合成反应的机理、反应物结构、 反应条件与反应方向、反应产物之间的关系， 反应的主要影响因素、试剂特点，应用范围 与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和 特殊性质以及各基本反应之间的关系。,三、药物合成的发展趋势与新技术,1.药物合成实现绿色化生产 2.微生物转

2、化应用于药物合成，许多难以用化学方法实现的反应得以顺利进行 3.半合成药物技术得到广泛的应用 4.利用不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技术制备手性药物 5.药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成,四、药物合成反应课程教授内容 和特点,第一章 卤化反应 第二章 烃化反应 第三章 酰化反应 第四章 缩合反应 第五章 重排反应 第六章 氧化反应 第七章 还原反应 第八章 药物合成设计原理,各单元反应的特点,1、反应条件温和，操作简便，收率高 2、反应具有较好的化学、区域和立体选择性 3、适应性强，适用面广，实用性好 4、原辅材料价廉易得，有丰富的来源 5、不产生公害，不污染环境,五、药物合成

3、反应的类型和试剂的 分类,（一）反应类型,1、按新键的形成分类 分为: 碳 碳键形成 碳卤键形成 碳氮键形成 碳氧键形成等反应类型,2、按反应机理分类分为: 亲电取代 亲电加成 亲核取代 亲核加成 自由基等反应类型,3、按引入的原子或基团的不同分为: 卤化 烃化 酰化 缩合 氧化 还原 重排等反应类型,（二）反应试剂的分类,1、亲电试剂 具有较高的活性能从作用物得到电子而 形成共价键的试剂 正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+等 可接收孤对电子的分子如Lewis酸 羰基碳原子等,2、亲核试剂 提供电子与作用物形成共价键的试剂 负离子如Cl，OH，RO，NH2等 具有孤对电子的分子如H2

4、O， ROH，RNH2等 具有电子的烯键、芳烃等,3、自由基试剂 由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团,六、药物合成反应课程的学习方法,1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因 素，如作用物和试剂活性，主要反应条 件，反应的选择性等及其药物合成的应用，并了解其反应机理。,2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用 Delepine反应,3、了解一些新试剂，新反应的特点、应用 范围，并与类似反应进行比较. 4、课前要预习，课后要做练习 5、重视药物合成实验,提高自己的动手 能力,第一章 卤化反应Halogenation Reaction,定义：有机化合物分子中引入卤原子(X)形成C-X键的反应称卤

5、化反应。,用途： 1、作为特定活性药物,5-氟尿嘧啶,诺氟沙星,甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr,氯苯磺丙脲 t1/2 33hr,2、制备药物中间体,3、卤原子作为保护剂、阻断剂,卤化反应的类型,1、卤加成反应,2、卤取代反应,（1）饱和烷烃、芳香环上的卤取代,（2）烯丙位、苄位上的卤取代,（3）羰基化合物-位的卤取代,3、卤置换反应,醇、酚、醚、羧酸：形成卤代烃、酰卤,反应类型 亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应,卤素(X2)：Br2、Cl2 次卤酸(HOX)：HOCl、HOBr N-卤代酰胺：N-溴(氯)代乙酰胺(NBA、NCA) N-溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS、NCS) 卤化氢(

6、HX)：HCl、HBr,常用的卤化剂：,第一节 不饱和烃的卤加成反应,和卤素的加成反应 和次卤酸(酯)的加成反应 和N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应 和硼烷的加成反应及卤解,1、 X2对烯烃的加成,一、不饱和烃和卤素的加成,F2 Cl2 Br2 I2 F2与不饱和烃反应太剧烈,CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + Cl2 ClCH2CH2Cl + I2 ICH2CH2I (I2太贵，需用I2时，用NaI发生置换反应),A、机理,亲电加成,（1）卤素与烯烃的亲电加成,B、产物构型,主要为对向加成产物,双键上连有苯环（尤其是苯环上有给电子 基）时，同向加成产物增加,X=H

7、 88% 12% X=OCH3 63% 37%,氯电负性大，原子半径小，极化性小，不易 形成桥氯正离子，同向加成物会增加,顺式加成产物,不同卤素，产物构型不同,C、影响反应的因素,.烯烃的结构,碳碳双键上连有给电子基，有利于反应的进行 碳碳双键上连有吸电子基，不利于反应的进行,.卤素的活泼性,F2 Cl2 Br2 I2,选择性： Cl2 Br2,.溶剂,CH2Cl2 、 CHCl3、 CCl4 、 CS2等惰性溶剂,33%* 21%*,52%* 69%*,13%* 8%*,亲核性溶剂中，有多种产物,.催化剂,路易斯酸和叔胺,.温度,温度不宜太高，室温或0,D、立体化学：取决于烯烃的结构及空间位

8、阻,外消旋体,a.无位阻的直链烯烃：对向（反式）加成,b.有位阻的脂环烯：（位阻小的一面加成）,立体化学问题（位阻）,20-25,(8485%),、氯、溴加成产物主要为对向加成产物，是 一对外消旋体（无位阻的脂肪烯烃） 、氯加成时同向加成产物的比例增加，尤 其是连有苯环，位阻较大的双键，甚至只得 到同向加成产物 、空间位阻较大的环烯烃双键，通常只在位阻 较小的一面加成形成单一异构体,小结：,(2)卤素与烯烃的自由基加成,引发剂：有机过氧化物、偶氮二异丁腈、紫外光,适用于双键上有吸电子的烯烃,反应活性：炔烃烯烃得反式二卤烯烃,2、卤素对炔加成,二、不饱和酸卤内酯反应,三、不饱和烃和次卤酸（酯）、

9、N-卤代酰胺的反应,1、次卤酸及其酯为卤化剂,（1）反应机理,（2）加成方向：,符合马氏规则，卤素加在含氢较多的碳上,（3）卤化剂：,A、次卤酸：需新鲜制备,B、次卤酸酯： 次氯酸叔丁酯（可在非水溶液中进行）,2、N-卤代酰胺为卤化剂,NBS 英文名称：N-Bromosuccinimide 别名：N-溴代丁二酰亚胺。 NCS N-氯代丁二酰亚胺 NBA N-溴代乙酰胺 NCA N-氯代乙酰胺,（1）常用的N-卤代酰胺：,（2）反应机理：,加成遵循马氏规则,（3）反应特点：,卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供 -OH、-OR等负离子来自反应溶剂（ H2O、ROH、DMSO、DMF）,（4）实例,

10、（5）Dalton反应,从烯烃制备-溴酮的方法,-溴酮,-溴醇,例：,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,1、HX对烯烃的加成,A、反应机理,（1）卤化氢对烯烃的离子型亲电加成,符合马氏规则,B、影响反应速率的因素,a.烯烃的结构,C=C上连有给电子基，有利于反应的进行 C=C上连有吸电子基，不利于反应的进行,b.卤化氢的反应活性,HIHBrHClHF,（2）溴化氢对烯烃的自由基加成,A、反马氏规则机理,H原子加到含氢较少的碳原子上,叔R3C仲R2HC伯RH2C,a.只有溴化氢才能与烯烃发生自由基型的加成反应 b.注意自由基加成反应的条件：光照或过氧化物 存在,B、反应特点：,例：,2、HX对炔烃

11、的加成,加成符合马氏规则,五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应,本节要点,1.不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学 2.次卤酸（酯）和N-卤代酰胺等和不饱和烃反应的历程及其立体化学 3.卤化氢对不饱和烃加成反应的历程及影响因素,思考题,1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？ 2 归纳一下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？,第二节 烃类的卤代反应,脂肪烃的卤代反应 -饱和烃卤取代 -苄位、烯丙位的卤取代 芳烃卤代反应,一、脂肪烃的卤取代反应,1、饱和脂肪烃的卤取代反应,反应活性：叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性) 反应活性：F2Cl2Br

12、2I2 选择性：I2Br2Cl2F2,自由基历程,降冰片烷,外向型(exo),7095%,2、苄位、烯丙位的卤取代,卤化剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、 硫酰卤、卤化酮,（1）反应机理（自由基历程）,A、引发,B、链反应,C、终止,（2）实例,（3）应用,A、合成芳香族羧酸,B、合成芳醛：,二、芳烃卤代反应,1、反应机理：离子型亲电取代反应,A、被极化的卤素分子 B、在催化剂（如路易斯酸）作用下发生 极化的卤素分子 C、由卤化剂提供的卤素正离子 D、其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺）,2、亲电试剂的主要形式,3、影响反应的因素,（1）芳烃,A、芳烃的取代基的电性效应 a.给电子基，有利于反

13、应的进行（多卤代）， 主要在邻、对位取代,b.吸电子基，不利于反应（高温、Lewis酸、 活性大的卤化剂 ），主要在间位取代,B、芳环不同，反应活性不同,活性顺序：,（2）卤化剂,F2Cl2Br2I2,（3）催化剂,AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3、 SnCl4、TiCl4、ZnCl2,例：,本节要点,1.烯丙位、苄位的卤取代反应所用的卤化剂的种类、反应历程和影响因素。 2. 芳香环的卤取代反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素.,第三节 羰基化合物的卤代反应,羰基化合物,特点,本节内容： 醛、酮的-卤取代反应 烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应 羧酸衍生物的-卤取代,一、醛酮-位氢的卤

14、代反应,卤化剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、 硫酰卤化物,1、酮-卤代反应,（1）酸催化下的-卤代反应,A、反应机理：亲电取代反应,B、影响反应的因素,a.催化剂：质子酸、Lewis酸 b.碱：未质子化的羰基化合物（反应原料）,c.酮的结构 羰基位有给电子基，有利于卤取代反应， 羰基位有吸电子基，不利于反应进行,不对称酮：卤取代的位置在给电子基较多的位,8385%,53%,32%,5558%,（2）碱催化下的-卤代反应,A、反应机理：,B、影响反应的因素,a.催化剂,无机碱：NaOH、Ca(OH)2 有机碱：三乙胺、吡啶,b.酮的结构 羰基位有给电子基，不利于卤取代反应， 羰基位有吸电子基，

15、有利于反应进行,不对称酮：卤取代的位置在有吸电子基较多 的位,卤仿反应 乙醛或甲基酮(CH3CO-)在碱性条件下与过量卤素作用， -H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿,溴仿,-甲基酮,例：,C、1,3-二羰基化合物,（3）-羰基自由基取代,选择性地对烷基取代 较多的-H进行溴代,游离基反应促进剂,（4）,-不饱和酮的 -卤取代反应,选择性卤化剂,四溴环己二烯酮 （不发生双键加成反应）,选择性溴化剂,H+,2、 醛 -H 卤代反应,（1）脂肪醛：间接方法,直接方法：采用选择性溴化剂,（2）芳香醛：羰基上的氢卤代,二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,1、烯醇酯的卤化反应,2、烯醇硅烷醚卤化反应,例

16、,3、烯胺卤化,不对称酮的-卤代通过烯胺卤化主要在取 代基较少一面进行,三、羧酸衍生物的-H卤代反应,RCOX, RCN, (RCO)2O, ： 直接卤代,羧酸及其酯：先转化成酰卤或酸酐后-卤代,本节要点,1.醛酮羰基-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素。 2.烯醇酯、烯胺的卤化反应。,第四节 醇酚醚的卤置换反应,一、醇的卤置换反应,1、与 HX反应,（1）可逆反应 脱水剂：浓硫酸、浓磷酸、无水ZnCl2、CaCl2 恒沸带水剂：苯、环己烷、氯仿、甲苯,（2）反应机理：亲核取代,A、双分子亲核取代(SN2)：,构型翻转,过渡态,B、单分子亲核取代(SN1)：,伯醇主要按SN2机理进行，叔醇、

17、苄醇、烯丙醇 等主要按SN1机理进行，仲醇介于二者之间,（3）反应活性 醇：苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇 卤化氢： HIHBrHClHF,（4）醇与碘的置换反应,常用碘化剂：KI/95%H3PO4,（5）醇与氯的置换反应,活性较大的叔醇、苄醇：浓盐酸或HCl气体 伯醇：浓盐酸-氯化锌(Lucas试剂),2、醇与氯化亚砜的反应,（1）反应机理,（2）催化剂：吡啶、ZnCl2，加速反应的进行,3、醇与卤化磷反应,卤化剂：PCl3、PCl5,构型翻转,例,4、与有机磷卤化物的反应,三苯基膦卤化物(Ph3PX2)、 亚磷酸三苯酯卤化物(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX-),5、醇与其它卤化剂的反应,

18、选择性地卤化烯丙位、苄位羟基,（1）,例,（2）,恶,例,二、酚的卤置换反应,反应活性：酚醇,强卤化剂：PCl5、PCl5/POCl3、有机磷卤化物,PCl5POCl3,P-共轭,三、醚的卤置换反应,HX：HI, HBr, KI/H3PO4 Lewis酸：BF3、BBr3、BCl3 三甲基硅烷溴(碘)化物,环醚和芳基烷基醚易反应,第五节 羧酸的卤置换反应,一、羧羟基卤置换反应-酰卤的 制备,1、羧酸与卤化磷、卤化亚砜的反应,卤化剂：PX3, PX5, POX3,SOX2,（2）反应活性：脂肪羧酸芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基无取代 吸电子取代基,（1）反应机理,（3）卤化剂活性：,PCl5PCl3 POCl3,PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸,(96%),PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸,(90%),POCl3活性小,与活性大的羧酸盐反应,SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂 对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少,2、羧酸与草酰氯的反应,适用于对酸敏感的官能团的羧酸,97%,二、羧酸的脱羧卤置换反应,1、羧酸银盐的脱羧反应 Hunsdriecker(汉斯狄