紫杉醇生产工艺.ppt

1、6.1紫杉醇概述6.2紫杉醇半合成的制备原理6.3紫杉醇半合成工艺及质量控制，第六章紫杉醇生产工艺，紫杉醇生产工艺，抗癌药物需求：世界上每年有600多万新诊断癌症患者死于癌症，中国每年约有1000多万现有癌症患者：每年有130万新诊断癌症患者死亡，现有癌症患者总数超过600万。紫杉醇的生产技术，概述，具有独特的抗癌机制，其作用位点是微管蛋白，这是至关重要的有丝分裂和细胞周期。紫杉醇可以促进微管蛋白的聚合形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，从而抑制细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。紫杉醇的作用机理是明确的：紫杉醇的生产技术，概述，6。1.1紫杉醇类药物，紫杉醇的生产技术，概述，临床应用，晚期乳

2、腺癌的有效率为60%，优于其他单一药物(25%-30%)。2)晚期非小细胞肺癌有效率为31%。3)晚期卵巢癌有效率为30%，6。1.1紫杉醇类药物，三环二萜类化合物：具有三个主环和一个苯基异丝氨酸侧链的二萜类化合物，紫杉醇的生产技术，概述，紫杉醇和多西紫杉醇的理化性质，分子式C47H51NO14，分子量853.92 11手性中心，羟基，(CH3)3O，不溶于水，溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈。6.1.2紫杉醇生产工艺的研究？紫杉醇生产技术，概述，红豆杉和紫杉醇-原料来源，1)天然提取工艺路线，植农克服了细胞培养过程中的各种技术障碍，突破细胞培养技术生产紫杉醇，生产工艺已通过美国食品和药物管理局认证；

3、2002年7月10日植恩公司与百时美施贵宝公司签署了一项通过细胞培养生产紫杉醇的长期合作协议；2004年6月28日，百时美施贵宝赢得了总统绿色化学挑战奖。2)生物工程生产紫杉醇，紫杉醇生产技术，概述，3)化学全合成，(1)霍尔顿路线-线性合成路线该路线的策略是AABABC。(2)获得了具有8元B环的尼科劳路线收敛的A环和C环，以及ABC三环化合物。(3)丹尼舍夫斯基路线-会聚D环与A、C、D环片段相连，合成八元B环。有多达2025个反应步骤，并且使用了大量的手性试剂。反应条件极难控制，制备成本高，具有重要的理论意义，但不适合大规模工业化生产。4)半合成紫杉醇，母核：从红豆杉针叶中提取的巴卡亭(

4、R=Ac)和10-去乙酰巴卡亭(10-DAB，R=H)侧链：化学合成；侧链：(2r，3s)-3-n-苯甲酰异丝氨酸，避免了紫杉醇合成中复杂的母环部分。第六章，生产工艺，1)非手性侧链2)手性侧链3)侧链前体，6.2紫杉醇侧链原料的制备工艺，第六章，生产工艺，1)非手性侧链第六章，生产工艺，2)手性侧链，原料： 2R，3S-苯基异丝氨酸衍生物法：用双键不对称氧化法和醛醇反应法，第六章，生产工艺，2)手性侧链，双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链，第六章， 生产技术，2)手性侧链，生产工艺，3)侧链前体，原料：环侧链前体包括内酰胺类噁唑烷羧酸类，噁唑啉羧酸类和噁嗪酮类，立体构型控制，第六章，生产工艺

5、，3)侧链前体，-内酰胺紫杉醇侧链前体的合成路线，6 . 3 . 1-内酰胺侧链前体的制备6。 步骤2:制备70，-内酰胺侧链前体的质量控制，在甲醇中混合搅拌，室温下反应4小时。，2。制备N-苄叉-4-甲氧基苯胺(亚胺)，合成碱性四元环，顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-氮丙啶酮，投料比：亚胺3360乙酰氧基乙酰氯：三乙胺1336023366环加成产物是单一的顺式或反式异构体，产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。当取代基为芳基、芳杂环或共轭烯烃时，环加成产物为顺式。3。碱性四元环的制备，氧化四元环(顺式-3-乙酰氧基-4-苯基-2-氮丙啶酮)的合成，水解四元环(顺式-3-

6、羟基-4-苯基-2-氮丙啶酮)的合成，氧化反应：碱性四元环：硝酸铈铵的投料比为10。水解反应：硝酸铈铵与季环氧化物：的投料比为1:3(摩尔比)，溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下的反应。4.氧化和水解四元环的制备，分离纯化方法对产率的影响。用碳酸钠、饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯重结晶。用水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸发得到白色固体，用乙酸乙酯-正己烷重结晶。在第一种方法中，碱的量大，产物损失大，时间长，并且萃取液变黑，这影响产率。在第二种方法中，洗涤较少，操作简化，收率提高，产品晶型和纯度理想。合成了顺式-3-(三乙基甲硅烷基)-4-苯基-2-氮丙

7、啶酮。水解季铵环：三乙基氯硅烷的摩尔比为180:250，室温下反应时间为812 h。保持反应体系的统一，防止其他强酸性或亲电性试剂的干扰。必须严格处理反应所需的各种试剂，以除去其中包含的水和醇。只有这样才能保证高产。5。硅化四元环的制备和对接四元环(顺式-1-苯甲酰基-3-(三乙基甲硅烷基)-4-苯基-2-吖啶酮)的合成，四元环的投料比为：苯甲酰氯3360三乙胺233601 33602。反应在室温下持续812小时。反应中产生的氯化氢必须连续除去，以防止其与亚氨基形成盐，并加入三乙胺中和产生的氯化氢。必须保证整个反应体系的统一性，不要混入其他能被DMAP催化的活性物质。在反应过程中可以加入过量的

8、氯化锂，以确保3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮丙啶酮的完全转化。6。制备对接四元环，保护浆果赤霉素，使用Et3Si作为浆果赤霉素的7-羟基保护基团；使用吡啶作为溶剂；巴卡亭与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:40。6.3.2保护母环，保护浆果赤霉素:选择性保护母环7-羟基和10-羟基，侧链与13-羟基的反应是合成过程中的关键步骤。使用三乙基氯硅烷作为保护剂以获得单一反应产物。原料配比和反应时间影响较大：巴卡亭与三乙基氯硅烷的比例为1:20，24小时内无产物。进料比为1:30，24小时，得到产物，但大部分浆果赤霉素仍未反应。在反应时间为60 h，进料比为1:40的条件下，浆果赤霉素完全转化为7

9、-三乙基硅浆果赤霉素。母环原料保护的质量控制，10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-DAB)的保护，(1) Et3SiCl，(2)AcCl，硅化反应：clsi (c2h5) :10dab=40 :1，在惰性气体保护下反应10小时。乙酰化反应温度为0。产率：72%，紫杉醇合成的对接反应，碱的选择；碱的量：核：侧链：碱=1: 5 : 2.5；严格无水厌氧；反应温度：40。2-乙氧基乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制备：该反应对水和氧极其敏感，在惰性气体保护下进行，严格无水无氧操作。反应原料和溶剂应严格无水处理。四氢呋喃容易吸水，当四元环溶解在四氢呋喃中时，必须在惰性气体保护下操作。正丁基锂的量至关重要

10、。四元环在下列情况下被破坏6.3.4紫杉醇制剂、乙腈和吡啶混合溶液的质量控制；加入氢氟酸；0持续8小时，然后在室温下持续10小时。O、HO、AcO、O、O、OTES、NH、Ph、O、O、O、OTES、O、O、C、H、3、O、P、H、在后处理中，应快速处理有机溶剂，并应严格控制溶剂蒸发过程中的温度。高温会导致紫杉醇的降解，并大大影响产品的收率。通过柱色谱和重结晶纯化。在柱色谱中，硅胶通常用作色谱材料，由二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱液用于梯度洗脱。二次柱层析，或重结晶，可以进一步提高产品纯度，直到达到药用标准。6.3。4紫杉醇制备的质量控制原则、总流程图、氧化四元环、碱性四元环、乙酰氧基乙酰氯、乙酰氧基乙酰氯、对茴香胺苯甲醛、亚胺、水解四元环、三乙基氯硅烷(Et3SiCl)、硅化四元环、硝酸铈