2015NCCN+临床实践指南关于Ⅳ期、转移复发乳腺癌部分解读

1、2015年NCCN临床实践指南关于期、转移复发乳腺癌部分解读,期、转移复发乳腺癌是晚期乳腺癌，属于不可治愈的疾病。治疗的目的在于延长生存期、控制肿瘤负荷、减少肿瘤相关的症状与并发症以及提高生活质量。显而易见，因为存在 远处转移，期乳腺癌主要应以全身综合治疗为主，局部治疗为辅的主体治疗策略。,期、转移复发乳腺癌局部外科治疗,1.1初始期乳腺癌原发病灶的外科治疗： 新版指南推荐的主要治疗措施是保留原发肿瘤的全身性治疗；对于那些需要缓解症状或即将出现并发症，如皮肤溃疡、出血和疼痛的病人，在初步治疗后可考虑手术治疗。手术应在保证肿瘤局部完全获得清除，而其他转移灶不会立即威胁生命的情况下进行。另外，放射

2、治疗可作为手术替代疗法。通常这样的手术需要乳腺外科医生和整形外科医生合作以提供最佳的肿瘤控制和伤口闭合。,1.2 单纯局部复发的处理：（分三种情况） 既往行单纯乳房切除术 乳房切除术加放射治疗 保乳手术治疗,既往行乳房切除术的病人：应进行局部复发病灶手术切除（如果可以在非高创伤的状况下完成手术）和区域胸壁及锁骨上区的放射治疗（如果胸壁以前未经过放射治疗或者放射治疗区域外复发，均可安全地实施）。此状态下手术切除的实施需要以获得干净切缘为目标。既往没有经过放疗的无法切除的胸壁复发者应该行放射治疗。,既往行保乳手术的局部复发的病人应该实施乳房切除术加、水平的腋窝淋巴结清扫术（如果以前没有实施腋窝清扫

3、）。,对于既往曾接受保乳手术和前哨淋巴结活检，有限的数据支持80%可进行再次前哨淋巴结活检。然而，专家组的共识是：既往保乳治疗和前哨淋巴结活检的局部复发的大多数病人首选的手术方法是乳房切除术和、水平的腋窝淋巴结清扫术，但可以考虑行再次前哨淋巴结活检术代替腋窝清扫术。,1.3远处转移病灶的局部处理： 新版指南建议如果出现下列临床状况如脑转移、软脑膜及脉络膜转移、胸腔积液、心包积液、胆道梗阻、输尿管梗阻、即将发生的病理性骨折、脊髓压迫及局部骨或软组织转移，如给病人造成巨大痛苦，则外科手术、放射治疗或区域性化疗（如鞘内注射甲氨蝶呤）可考虑作为局部控制的手段。 新版指南甚至支持包括考虑对于复发、转移病

4、灶附加的局部高温照射治疗（3 类）,新版指南甚至支持包括考虑对于复发、转移病灶附加的局部高温照射治疗（3 类）。已有前瞻性随机试验比较了放射治疗和高温治疗在局部晚期或复发性乳腺癌的治疗效果，主要是针对乳腺癌胸壁复发病灶。结果显示，更长持续时间进行放疗加高温辐射与单纯放疗相比，肿瘤局部反应性显著增加；然而OS 已被证明差异无统计学意义。对于辅助高温治疗专家组成员争议很大，故做3 类推荐。,期、转移复发乳腺癌的综合治疗,新版指南指出期、转移复发乳腺癌的综合治疗可以延长生存期，提高生存质量，但不可治愈。因此，应以最小毒性的治疗为首选。按此原则，低毒性的内分泌治疗的使用优选于细胞毒性治疗。,新版指南建

5、议期、转移复发乳腺癌在考虑综合治疗时，首先根据是否存在骨转移对其进行分类，然后对这两个亚群进一步按照肿瘤激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）状态再进行分类。,2.1 骨转移的综合治疗 破骨细胞活性的治疗价值在于防止骨转移病人骨折的发生；需要针对骨疼痛、脊髓压迫进行放射治疗；同时处理高钙血症等骨骼相关事件。双膦酸盐类药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠已用于这一目的，对于预防骨骼相关事件，二者均有广泛的临床试验支持。双膦酸盐类药物使用是基于化疗或内分泌治疗基础上的；对于溶解性骨转移唑来膦酸可能优于帕米膦酸二钠。目前的临床试验结果支持达2 年的使用双磷酸盐。,Stopeck 等针对转移性乳腺癌的随机对

6、照试验显示地诺塞麦（denosumab）对于预防骨骼相关事件发生具有双膦酸盐等效和时间优势，相对于唑来膦酸，地诺塞麦是破骨细胞功能调节因子。然而，没有研究证实双膦酸盐或地诺塞麦对转移性乳腺癌病人的OS有影响。,双膦酸盐类药物、地诺塞麦与颌骨坏死（osteonecrosisof the jaw，ONJ）的发生有关。因此，推荐静脉注射双膦酸盐或狄诺塞麦治疗之前进行口腔科检查，而且牙科手术治疗期间应尽可能避免使用。其他ONJ 发生的风险因素包括化疗或激素的使用、不良的口腔卫生习惯以及牙周病和牙脓肿。,2.2 内分泌治疗： 新版指南建议雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性病人是初始内分泌治疗的适

7、宜人群；二线内分泌治疗后，没有高水平的证据来帮助选择内分泌治疗的最佳顺序。,绝经后妇女内分泌治疗包括非甾体芳香酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）；甾体芳香酶抑制剂（依西美坦）；血清雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER 下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。,绝经前妇女内分泌治疗包括选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）；黄体生成素释放激素（LH）受体激动剂（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手术或放射治疗卵巢切除术；孕激素（孕酮）；雄激素（甲睾酮）；高剂量雌激素（炔雌醇）。对于大多数绝经前病人，他莫昔芬，卵巢抑制或消融治疗的组合使用是合适的。,

8、对于ER 和PR 测定阴性的病人，内分泌治疗可能有效，特别是原发肿瘤阴性而软组织和（或）骨转移为主的病人；鉴于内分泌治疗相对较低的毒性以及原发灶与转移灶的不一致性，进一步测定原发灶与转移灶ER、PR 状态十分必要。,新版指南建议对于激素受体阴性而仅限于局部骨或软组织转移，或无症状内脏转移的病人，无论其HER-2 受体状态；可考虑行内分泌治疗。 对于绝经后妇女，抗雌激素治疗无效或超过1 年以上的抗雌激素治疗，选项包括芳香酶抑制剂，或选择性雌激素受体调节剂，或ER 调节剂。一些研究显示，芳香化酶抑制剂可能比他莫昔芬有更好的获益，但差异不大。,对于既往抗雌激素治疗或一年内有抗雌激素治疗的绝经后病人，

9、证据支持选择性使用芳香化酶抑制剂作为首选一线治疗复发性疾病。,绝经前妇女既往抗雌激素治疗或1 年内进行过抗雌激素治疗复发的病人，首选二线治疗为卵巢切除或卵巢功能抑制后，按绝经后病人实施内分泌治疗。 而绝经前病人无抗雌激素史，初始治疗可以单用选择性雌激素受体调节剂或卵巢抑制、消融，然后按绝经后病人实施内分泌治疗。 对于绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌，如果HER-2 阳性，有限的证据显示芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼存在PFS优势。,许多绝经前和绝经后激素敏感的乳腺癌病人在疾病进展时受益于序贯的的内分泌治疗。因此，既往对于内分泌治疗肿瘤缩小或长期稳定的乳腺癌病人，在疾病的进展时继续进行内

10、分泌治疗。,2.3 细胞毒性化学治疗： 新版指南指出，对于激素受体阴性、肿瘤不局限于骨或软组织，以及有症状的内脏转移，或尽管激素受体阳性肿瘤内分泌治疗无效者应给予化疗。 与单药化疗相比，联合化疗通常提供更高的治疗反应率和较长的疾病进展时间，联合化疗显著增加毒性；然而，新版指南指出目前没有令人信服的证据表明联合化疗优于单药序贯。,标准的临床治疗是继续一线化疗直至疾病进展。副反应可能需要通过减少剂量或在疾病进展之前停止化疗。有限的资料显示连续化疗与短疗程化疗相比，前者更易获得PFS。由于缺乏总生存的获益，对于连续化疗还是短疗程化疗，需要权衡疗效与总体生活质量。专家组推荐的用于转移性乳腺癌病人的单细

11、胞毒性药物和联合化疗方案均列于NCCN 指南中。,2.3.1 单药化疗优先使用的单药选择是基于疗效、毒性及药物使用时机。优选的单剂中，包括蒽环类药物、阿霉素、表阿霉素、聚乙二醇脂质体阿霉素、紫杉烷类、紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、抗代谢药物、卡培他滨和吉西他滨、非紫杉醇微管抑制剂、艾日布林（eribulin）、长春瑞滨。,2.3.2 联合化疗方案专家组推荐的方案包括FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西紫杉醇、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨、卡铂和紫杉醇、贝伐单抗。,新版指南指出，如果联合内分泌治疗，无论采用单药还是联合治疗，均可观察到序贯的治疗效果。化疗后局部病灶进展并不一定意

12、味着治疗的失败。转移性乳腺癌病人经常出现许多局部病灶解剖部位的问题，这些病人往往可以从局部照射、手术或区域性化疗中受益。,2.3.3 HER-2 靶向治疗：HER-2 阳性的乳腺癌病人可以从HER-2 靶向治疗中获益。新版指南建议如果肿瘤FISH 检测HER-2 阳性或IHC3 阳性，可实施HER-2 靶向治疗。肿瘤免疫组化0 或1+，FISH 或ISH 不扩增，则HER-2 靶向治疗反应率非常低。临床实践中免疫组化检测的标准化和采用原位杂交检测HER-2 是一个值得关注的问题，而数据表明假阳性的测定是很常见。,一项随机双盲期RCT 比较了帕妥珠单抗联合多西他赛及曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合多

13、西他赛对于HER-2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗的安全性和疗效。该研究的主要终点是PFS；次要终点为PFS 调查者评估、客观反应率、OS 和安全性。共有808 例病人参加了这项试验。加用帕妥珠单抗组相比于曲妥珠单抗-多西他赛组，统计学显示中位PFS 增加了6.1 个月。中位随访30 个月后，包含帕妥珠单抗组OS 也有显著改善，死亡的风险降低了34%。 因此，新版指南建议帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加用紫杉类为HER-2 阳性转移性乳腺癌病人的一线治疗的首选。,既往曾用曲妥珠单抗治疗的晚期肿瘤治疗。新版指南建议应持续阻断HER-2 活性，即使对于一线治疗含曲妥珠单抗方案的HER-2 阳性转移性乳腺癌病人。因为几个临床试验证明，曲妥珠单抗治疗的延续利益即使在既往有含曲妥珠单抗的治疗疾病基础上的进展的情况下也存在；而且，长期控制疾病的曲妥珠单抗使用的最佳时间目前是未知的。,既往使用过曲妥珠单抗的首选方案是一种抗体-药物偶联药物，曲妥珠单抗-Ado-emtansine（T-DM1）。 一项国际多中心随机临床期研究（EMILIA)评估了其疗效及安全性，T-DM1 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌，T-DM1 证明在PFS 和OS 显著获益。 因此，新版指