糖尿病肾病的发病机制讨论

1、糖尿病肾病的发病机制探讨、疾病情况、糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN )是糖尿病的主要慢性并发症之一，是较常见的疾病，可引起终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD )。 目前，我国已有9 200万糖尿病患者、1.48亿糖尿病前期患者，随着全球糖尿病患者的增加，DN的感染率也在增高。 糖基化终末产物的形成、多元醇途径的活性化、细胞因子参与、01、02、03、糖基化终末产物的生成、糖基化终末产物的形成、01、葡萄糖及其代谢产物的酮糖和多种蛋白质，特别是胶原、基质蛋白质等长寿命蛋白质发生非酶催化的糖基化反应，然后， 自动发生Amodori重排，

2、生成比较稳定的酮胺化合物，然后分解为-酮醛化合物，主要是3-脱氧葡萄糖醛酮(3-DG )，经过更加复杂的重组、脱氢、交联，最终形成不可逆的AGEs。 形成糖基化终产物并在01、细胞球外基质中积累的AGEs与层粘蛋白、型胶原、纤维粘连蛋白形成架桥结构，导致血管硬度增加的AGEs提高肾小管上皮细胞球转化生长因子-(TGF-)及VEGF表达， 促进肾小管间质纤维化的AGEs提高系膜细胞球的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1 )表达，促进单核细胞浸润和移动，增加血管通透性，从而引起血管球损伤。 与AGEs的自氧化以及胞质膜上的AGEs接纳体(

3、RAGE )结合时，会产生羟基化学基和超氧阴离子等活性自由基。 作为糖基化终末产物形成、01、抑制AGEs形成的AGEs阻化剂，有氨基胍、吡哆醇、ALT946、OPB-9195及LR-90等。 其中，氨基胍是首次发现能有效抑制AGEs的化合物，但临床研究表明该化合物不能阻止糖尿病肾病的形成。 吡哆醇通过抑制Amadorin反应，减少中间生成物，将其变换为AGEs。 动物实验证明，吡哆醇能改善肥胖型2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。 降解AGEs的架桥结构在体动物和离体细胞球下进行实验，证明ALT-711通过影响AGEs架桥结构降低肾AGEs水平，减轻肾损伤。 另外，据报道ALT-711能抑制大鼠平滑

4、肌细胞增殖和血管重构，其反应历程与细胞球内氧化活性物质生成的减少有关。 阻断AGEs与接纳体相互作用的RAGE抗体和可溶性RAGE阻断AGEs与RAGE的结合，减轻糖尿病神经病变。 在临床试验，吡格列酮等噻唑啉类药物可以提高可溶性RAGE表达，减轻2型糖尿病患者的动脉粥样硬化已经得到证实。 硝苯吡啶等钙离子通道阻断剂能够降低肾小管上皮细胞球RAGE的表达，减轻肾损伤。 多元醇途径的激活、多元醇途径的激活、02、已醛糖还原酶催化剂(aldose reductase，AR )是多元醇途径的限速酶催化剂。 从大姨妈上看，AR对葡萄糖的亲和力极低，多元醇通路处于抑制状态。 长期高血糖状态可以激活AR，

5、激活的AR进一步引起细胞球内索注音字醇的沉积和还原剂(NADPH )的缺失。mechanismofnadph -从属转换versionofglucosetosorbitol.notethehydridetransferfromnadphtothecarbonylcarbonofthealdoote 02，还原是细胞球内重要的抗氧化物质，高血糖条件下细胞球GSH水平降低是由于PP激活后细胞球内的山梨醇蓄积、渗透压变化引起GSH渗漏增加，云同步因胞质膜氨基酸运输障碍引起的GSH合成减少。 索注音字醇沉积渗透压变化GSH渗出抗氧化能力增加氧化应激(OS )增加活性自由基直接作用于胞质膜脂质和蛋白质，

6、引起脂质氧化和蛋白质变性，最终引起相关组织的结构和功能故障，最近研究发现DM患者血红细胞GSH水平显着降低，有索注音字醇水平和负相关。这是因为，PP激活后，AR在将葡萄糖转换为索注音字醇的过程中竞争地消耗NADPH，后者在氧化型谷氨酰胺(GSSG )转换为GSH的过程中是谷胱甘肽还原酶催化剂的辅助酶催化剂。 细胞因子参与、TGF-1、细胞因子-TGF-1、03、TGF-1不仅对糖尿病并发症有最主要的调节作用，而且是促进肾脏肥大和ECM堆积的重要因素。 糖尿病患者和糖尿病模型动物都可以检测出肾脏TGF-1基因的表达和蛋白质分泌细胞增加。 促进肾脏细胞球肥大的反应历程通过增加TGF-1促进蛋白依赖

7、激酶(cyclin-dependent kinase，CDK )阻化剂(如p27kip1、p21等)的表达，结合CDK复合物活性降低，使系膜细胞周期停滞于G1期，VEGF、细胞云对血管通透性的影响： VEGF可直接引起血浆外渗，增强血管通透性，增加蛋白过滤。 对肾脏肥大的作用： VEGF结合系膜细胞表面的VEGF接纳体，激活细胞球内丝裂原活化酪氨酸蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK )细胞信号通路，促进系膜细胞球合成胶原，引起肾脏肥大。 病理性新生血管的生成和维持： VEGF是选择性最强的血管内皮细胞有丝分裂助促进剂并且使内皮细胞球产生NO，使其浓度过程量依赖性增加