调脂治疗靶点的新进展

1、他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化,0 25 50 75 100,69,76,76,78,76,4S WOS CARE HPS Prove it TNT CTT Meta,Analysis,30% 31% 24% 24% 16% 24% 90%,心血管危险降低的百分比,心血管危险性下降的百分比,残存的心血管危险性,现有调脂药物治疗对心血管事件 的降低程度，不能满足临床的要求,调脂治疗新靶点,JUPITER 主要终点 首发CV死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或动脉血管成形术的时间,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,*Extr

2、apolated figure based on Altman and Andersen method,安慰剂,瑞舒伐他汀20 mg,危险比 0.56 (95% 可信限 0.46-0.69) P0.00001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累计发生率,随访（年）,2年的NNT = 95 5年*的NNT = 25,44%,JUPITER LDL reduction, hsCRP reduction, or both?,NRate Placebo78321.11 LDL70mg/dL,hsCRP2 mg/L13841.11 LDL2 mg/L29210.62

3、 LDL70mg/dL,hsCRP70mg/dL,hsCRP1 mg/L18740.95 LDL1 mg/L46620.56 LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 2360.64 LDL70mg/dL,hsCRP1 mg/L 9440.24,1.0,0.5,0.25,2.0,4.0,P 0.001,Rosuvastatin Better,Rosuvastatin Worse,P 0.001,Ridker, Lancet 2009, March 29 online,Rosuvastatin is indicated for the treatment of dyslipidemia an

4、d does not have an indication for prevention of cardiovascular events,hsCRP是较明确的他汀药物治疗的新靶点,PDS-2 RVX 208 apoA-I Milano,Torcetrapib Dalcetrapib Anacetrapib,LCAT与动脉粥样硬化（临床研究）,1967LCAT在HDL代谢过程中起重要作用 Norum KR, et al. BBA 1967:144 2008有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏前瞻性研究资料 LCAT测定方法复杂 LCAT基因变异的频率不明,LCAT基因突变与颈动脉IMT,Hou

5、ngh, et al. 2005, Circ 112:879,内皮脂酶与动脉粥样硬化,内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主要由血管内皮细胞合成 EL通过水解HDL磷脂降低HDL-C EL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预防动脉粥样硬化的治疗靶点,匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响,辛伐他汀和阿托伐他汀与EL mRNA,*p0.01,辛伐他汀 阿托伐他汀,匹伐他汀,EL浓度（ vs 对照）,EL浓度（ vs 对照）,匹伐他汀,EL与动脉粥样硬化,在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度呈负相关 在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平，并升高HDL-C 通过抑制蛋白异戊烯化和Rh

6、o活性，他汀类可以降低内皮细胞EL水平 抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径,胆固醇外流与CIMT,IMT与胆固醇外流,* 基本模型包括：年龄、性别、种族、BP、BMI,HDL-C与胆固醇外流,HDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒的功能 胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工具,调脂治疗新药物、新方法,口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C,服药后时间,动物体内研究，RVX-208（60mg/kg/d）*, * p分别0.05, 0.01,基线 28d 42d 63d 64d 77d (洗脱) (洗脱),RVX-208治疗后血脂水平的

7、变化,ApoA-I HDL-C Apo B LDL-C (mg/dl),时间（天）,RVX-208,I期临床研究显示该药耐受性良好 这是首个升高apo A-I和HDL-C的化合物 该药物将进入临床研究阶段，评价其对动脉粥样硬化的作用,HDL颗粒去脂化,血浆容器1 （来自患者）,血浆容器2 （去酯化后）,选择性去酯化 （来自患者）,选择性血浆HDL去酯化的流程图,HDL去酯过程 离体收集患者血浆 利用患者自身HDL 去除-HDL中的胆固醇，形成前-HDL 去酯后的血浆回输,去酯化后前-HDL的定量分析,IVUS斑块体积的变化,斑块体积变化（mm3）,Lipid Sciences Selectiv

8、e Delipidation Trial和ApoA-I Milano Trial中IVUS参数的变化,Nissen, et al. JAMA 2003, 290:2292-2300,研究总结,临床前研究证实前-HDL是RCT的关键成份 HDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实，回输过程顺利，患者依从性好 PDS-2系统可以持续、可靠地将-HDL转化为前-HDL IVUS数据证实斑块体积降低的趋势,Varespladib (A-002). Anthera Pharmaceutical. San Mateo, CA, USA,PLASAMA II: 磷脂酶水平和动脉粥样硬化的血清学标志物 II,（

9、Varespladib：高选择性sPLA2抑制剂),主要研究终点 sPLA2质量 血脂水平,次要研究终点 脂蛋白亚类 Apo B Ox-LDL,Varespladib 250mg QD,Varespladib 500mg QD,Placebo QD,135 患者 稳定性 CHD 12wk post MI 6wk post UA 冠心病标准治疗,(n=45),(n=44),(n=46),8周的双盲治疗阶段,安慰剂和Varespladib治疗组LDL-C的变化,安慰剂和Varespladib治疗组 Non-LDL-C和ApoB的变化,安慰剂和Varespladib治疗组oxLDL-C的变化,研究总结,Varespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑制sPLA2对脂蛋白的不良作用有关，这可能影响血管壁内动脉粥