雾化吸入疗法在儿科中的应用

1、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识,CONTENTS,吸入疗法发展史,吸入疗法最早可追溯到4000年前的印度1。,1.苏长海, 卢立山. 吸入法治疗哮喘发展史J. 中国药师, 2008, 11(8):985-987. 2 The Nebulizer Poject Group of the British Thoracic Society Standards of Care Committee. Current best practice for nebuliser treatment. Thorax 1997;52(Suppl 2):S4S16. 3 European Respirat

2、ory Society Guidelines on the use of nebulizers. Eur Respir J, 2001, 18: 228242. 4.Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Vancouver (WA): Global Initiative for Asthma (GINA); 2012. EB/OL. 5.Global Initiative for Asthma. Global strategy for the diag

3、nosis and management of asthma in children 5 years and younger. 2009. 6 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华医学会中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘防治常规(试行) J. 2004, 42(2): 100-106. 7.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南J.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-753. 8 申昆玲, 等. 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识. 临床儿科杂志, 2011, 29(1): 86-91.,1956年pMDI的发明，吸入疗

4、法从此广泛应用于临床。,20世纪50年代以后，英国开始应用选用2受体激动剂治疗哮喘急性发作和使用ICS防治哮喘复发。,吸入疗法嗣后被全美哮喘诊治规范、全球哮喘防治创议（GINA） 4.5 ，全球哮喘管理和预防策略等指南广泛推广使用。,2003年起，我国儿童支气管哮喘防治常规和儿童支气管哮喘诊断与防治指南也把吸入疗法作为防治哮喘的首选疗法6.7。,1997年，英国胸科协会制定了雾化器治疗的最佳实践，2001年，欧洲呼吸疾病协会制定了雾化器使用的指南2,3,2011年，中国儿科专家制定了糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识8，并于2014年进行了修订,吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法1

5、,2雾化吸入是常用的吸入方式之一,1.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南J.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-753. 2.洪建国. 吸入装置的研究进展 M/林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈. 北京：人民卫生出版社. 2008:206-216. 3. Sbirlea-Apiou G, et al. Deposition mechanics of pharmaceutical particles in human airways M/Hickey AJ. Inhalation Aerosols. New York: Info

6、rma Healthcare USA, 2007:1-30.,直径15 m的药雾微粒最为适宜,0.5 m的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时， 90药雾微粒又可随呼气排出于体外,5 m的微粒，则绝大多数被截留在口咽部， 最终经吞咽进入体内,吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布，如雾化吸入布地奈德混悬液（Budesonide inhalation suspension，BIS）时，呈不规则形状的药雾微粒更易进入下呼吸道3。,不同吸入给药方式的装置,pMDI(气雾剂) pMDI+储雾罐 DPI(干粉剂) Nebulizer(雾化器) 喷射雾化器 超声雾化器 滤网式（mesh）雾化,雾化吸入

7、对患者的配合性、协同性要求少,Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology Chest, 2005,127:335-371.,与储雾罐+MDI相比，使用雾化器更易操作,总错误率（%）,主要错误率（%）,24.8,15.9,15.6,8

8、.5,P0.001,P0.001,在154例1-6岁的哮喘患儿中调查吸入疗法的使用情况， 其中储雾罐+MDI组110例、雾化吸入组44例，结果表明，雾化吸入装置使用正确率更高,Welch MJ, et al. Evaluation of Inhaler Device Technique in Caregivers of Young Children with Asthma. Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonology,2010, 23(2): 113-120.,在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄8岁）中，非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸

9、入布地奈德混悬液显著降低哮喘再发风险,一项纵向回顾性研究纳入10176例急诊或住院的哮喘患儿，回顾性调查其过去6个月的用药情况，并记录收治后30天内的用药情况，并据此分组，观察31-180天内患者再次急诊或住院的风险。结果表明，在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄8岁）中，与其他哮喘治疗药物和非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸入布地奈德混悬液治疗与哮喘再发风险的显著降低相关。,McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.,CONTENTS,糖皮质激素的抗炎作用机制经典途经、非

10、经典途径,细胞外,细胞质,皮质类固醇,延迟反应（基因/经典途径）,快速反应（非基因/非经典途径）,蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,LBD,DBD,LBD,DBD,RE,NF-B AP-1,细胞核,G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187,常用吸入型糖皮质激素的药理学指标,Pedersen S, et al.A comparison of t

11、he efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy, 1997, 52 (Suppl 39): 1-34.,*：在人体肺组织，*：在大鼠胸腺，*：在大鼠骨骼肌，-：无发表的资料,常用吸入型糖皮质激素药理特性比较,卞如濂. 吸入型糖皮质激素的药理学特性. 中国实用儿科杂志, 2000, 15(7): 440-1.,全身吸收,溶解,布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性， 可在气道中快速溶解于粘液,Edsbcker S et al. Airway selectivity: an update of pharmacoki

12、netic factors affecting local and systemic disposition of inhaled steroids. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36,黏液纤毛转运,代谢,与受体相互作用,保留,摄取,气道动力学,全身吸收,沉积,水溶性,脂溶性,ASL:黏液毯,细胞膜,布地奈德吸入后在气道中沉积，一部分被黏液的纤毛转运，一部分溶解在黏液中。布地奈德具有适宜的水溶性，能够溶解于黏液，快速通过黏液毯，同时，布地奈德还具有适当的脂溶性，可快速透过细胞膜，从而到达气道组织的炎症细胞内，发挥抗炎作用。,布地奈德,布地奈

13、德,细胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德复合物无活性,糖皮质激素受体,细胞膜,长链脂肪酸,布地奈德独特的酯化作用可延长药物在气道停留时间,Brattsand R et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25:C28-41,吸入型糖皮质激素是目前 最有效的抗气道炎症药物,+: 显著；+: 轻微；: 无； * 长期使用； # 气道稳定性效应,三种药物对炎症、气道高反应性和支气管扩张的相对效应1,Cur

14、rie GP, et al. QJM. 2005; 98(3): 171-182,与孟鲁司特比较，ICS可显著降低哮喘患者急性发作风险,需要使用全身激素的急性加重的风险,Castro-Rodriguez GA, et al. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mildmoderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child, 2010, 95:365370.,在1996年1月-2009

15、年11月发表的18项前瞻性随机对照试验比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特用于治疗轻中度持续性哮喘患者的疗效，其中有7篇研究比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特治疗组需要使用全身激素的急性发作风险的差异。结果表明，与孟鲁司特相比，吸入糖皮质激素可显著降低需要使用全身激素的急性发作风险（RR=0.83，P=0.01）。,2012GINA1指出，长期低剂量ICS，甚至使用ICS治疗711年后2，对儿童各项生长发育无显著影响。,雾化吸入糖皮质激素的安全性好,1. Global Initiative for Asthma (GINA). 2012. 2. Brand PL. Paediatric Respirat

16、ory Reviews, 2011, 12: 245-249.,ICS的剂量即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素而言也是小而安全的。,雾化吸入布地奈德长期控制哮喘不影响儿童身高,1 Pedersen S, et al. Growth and adult height in children treated with budesonide for 5 years in the START study. ATS, 2004, Abstract A37.,START研究1：一项为期5年的国际多中心研究纳入2938例5-15岁轻度持续性哮喘患者，11岁以下的儿童接受布地奈德干粉剂吸入200g治疗，11岁

17、以上的儿童接受布地奈德400g治疗，每天一次。治疗3年后均接受布地奈德治疗，持续2年，观察患儿的身高。,START研究结果：布地奈德治疗2年及5年后，患儿的身高与未用激素的同龄儿童相比均无显著差异。,2012 GINA,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南J.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-753. 2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years a

18、nd younger. 2009. /local/uploads/files/GINA_Under5_2009_CorxAug11_1.pdf.,糖皮质激素吸入疗法的临床地位,CONTENTS,糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科中的应用,雾化吸入布地奈德用于哮喘的治疗,急性期治疗,预先干预 治疗,长期维持治疗,联用雾化吸入高剂量布地奈德混悬液作为起始治疗。,联用高剂量短间隔雾化吸入布地奈德在哮喘急性发作可替代全身用糖皮质激素2,3，可减少全身糖皮质激素用量4,1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global s

19、trategy for asthma management and prevention. Vancouver (WA): Global Initiative for Asthma 2. Chen AH, et al. Respirology, 2013,18: 4752. 3.Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40 4.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志. 2008,46(10):745-753.,雾化吸入布地奈德用于 哮喘急性发作期的缓解治疗,轻度哮喘急性发作,中重度急性发作,2008年版 GINA指出,联合吸入高剂量 糖皮

20、质激素，比单用支气管舒张剂能更有效控制急性症状1。,0.5%沙丁胺醇150g/kg 0.025%异丙托溴铵1ml ( 250g ) 0.05%布地奈德2ml*,0.5%沙丁胺醇150g/kg 0.025%异丙托溴铵 1ml ( 250g ) 生理盐水2ml,每30min雾化吸入1次，连用3次,吸入激素组 （n=59）,常规治疗组 （n=54）,雾化吸入布地奈德用于中重度哮喘急性发作患儿的研究,40例5-15岁中重度哮喘急性发作患者,注：沙丁胺醇最大量为5mg/次； 若3次雾化吸入后FEV1%仍70%，给予口服泼尼松龙1.5mg/kg po（40mg）； 若 3次雾化后至结束观察前FEV1%60

21、%，则再次雾化吸入1次沙丁胺醇，剂量同上； 若FEV1%仍60%则收治入院,*产品使用请参考中国批准的产品说明书：起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次12 mg，一天二次。儿童：一次0.51 mg，一天二次。,Chen AH, et al. Respirology, 2013,18: 4752.,吸入激素组治疗后第1小时和第2小时，FEV1改善量明显优于常规治疗组,治疗后第2小时FEV1改善量（L）,治疗后第1小时FEV1改善量（L）,P=0.013,P=0.001,Chen AH, et al. Respirology, 2013,18: 4752.,一项前瞻性、随机

22、、双盲、对照，纳入中重度哮喘急性发作到急诊的5-15岁儿童哮喘患者113例，接受吸入激素（n=59），或常规治疗（n=54），高剂量雾化吸入布地奈德联合短效支扩剂治疗可使中重度哮喘急性发作的患儿得到显著改善。在非危及生命的哮喘患儿急性发作时，可采用高剂量雾化吸入ICS作为一线治疗方案。,与常规治疗组相比，吸入激素组治疗后2小时的临床计分和完全缓解率均改善更明显,治疗后2h临床计分平均值,0,0.56,84.7,46.3,治疗后2h完全缓解率（%）,P=0.012,P=0.004,Chen AH, et al. Respirology, 2013,18: 4752.,一项前瞻性、随机、双盲、对照

23、，纳入中重度哮喘急性发作到急诊的5-15岁儿童哮喘患者113例，接受吸入激素（n=59），或常规治疗（n=54），高剂量雾化吸入布地奈德联合短效支扩剂治疗可使中重度哮喘急性发作的患儿得到显著改善。在非危及生命的哮喘患儿急性发作时，可采用高剂量雾化吸入ICS作为一线治疗方案。,吸入激素组中需全身用糖皮质激素的患儿比例显著低于常规治疗组，同时需住院治疗比例也低于常规治疗组,P=0.011,5.1,18.5,需住院治疗患者比例（%）,Chen AH, et al. Respirology, 2013,18: 4752.,一项前瞻性、随机、双盲、对照，纳入中重度哮喘急性发作到急诊的5-15岁儿童哮喘患

24、者113例，接受吸入激素（n=59），或常规治疗（n=54），高剂量雾化吸入布地奈德联合短效支扩剂治疗可使中重度哮喘急性发作的患儿得到显著改善。在非危及生命的哮喘患儿急性发作时，可采用高剂量雾化吸入ICS作为一线治疗方案。,需全身用糖皮质激素患者比例（%）,哮喘治疗应遵循长程、规范、个体化的原则,雾化吸入布地奈德用于哮喘长期控制,GINA和我国2008年版指南均明确指出：哮喘急性发作缓解后应序贯使用控制药物进行长程规范治疗，如ICS等，以完全控制症状,不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗均可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状,与对照组相比,夜间哮喘症状评分自基线改变,日间哮喘症状评分自基线改变,一项多中

25、心，随机，双盲，平行对照研究纳入359例持续性哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（0.25mg qd，91例；0.50mg qd，83例；1.0mg qd，93例）和安慰剂组（92例），治疗12周，观察患者日间和夜间哮喘症状评分自基线的改变值。结果表明，与安慰剂组相比，不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗均可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状。,Kemp JP, et al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent asthma in infants and young children.

26、 Ann Allergy Asthma Immunol, 1999, 83:231239.,雾化吸入布地奈德0.5mg和1.0mg每天一次用药方案均可显著改善患儿的肺功能,*与安慰剂组相比，P0.05,FEV1自基线改变（L),Kemp JP, et al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent asthma in infants and young children. Ann Allergy Asthma Immunol, 1999, 83:231239.,一项多中心，随机，双盲

27、，平行对照研究纳入359例持续性哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（0.25mg qd，91例；0.50mg qd，83例；1.0mg qd，93例）和安慰剂组（92例）。结果表明，与安慰剂组相比，雾化吸入布地奈德0.5mg和1.0mg每天一次用药方案均可显著改善患儿的肺功能。,雾化吸入布地奈德用于儿童持续性哮喘 控制效果优于口服孟鲁司特,Szefler SJ, et al. Budesonide inhalation suspension versus montelukast in children aged 2 to 4 years with mild persistent asthm

28、a. J Allergy Clin Immunol: In Practice, 2013,1:58-64.,一项为期52周的开放、随机、活性药物对照的多中心研究纳入202例2-4岁轻度持续性哮喘患儿，给予布地奈德混悬液（n=105）或孟鲁司特（n=97）。主要终点指标是52周内首次发作需额外哮喘用药的时间。结果显示，雾化吸入布地奈德用于儿童持续性哮喘控制效果优于口服孟鲁司特，二组均耐受性良好。,布地奈德混悬液(n=105) 孟鲁司特(n=97),52周内不需要口服激素治疗的百分比（%）,与口服孟鲁司特相比，雾化吸入布地奈德可显著减少哮喘急性发作所需的口服激素治疗,时间（月）,雾化吸入布地奈德用

29、于哮喘的预先干预治疗,1. Rivera-Spoljaric K, et al. J Pediatr, 2009,154:877-881 2. Papadopoulos Ng et al. Allergy,2012;67:976-997 3. Zeiger RS et al. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,出现先兆征象至急性喘息发作 通常有约5天的“机会窗”时间。 预先干预治疗可有效预防后续 可能发生的哮喘急性发作1,2， 推荐1-2-7方案 3。,雾化吸入布地奈德用于哮喘预先干预治疗的用药方案,*根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给患儿使用7天疗程的足剂量布地奈德治疗。,Zeiger RS, et al. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,雾化吸入布地奈德用于哮喘患儿预先干预治疗，可减少急性发作次数,7.0,3.27,患者一年内的急性发作次数,*治疗后急性发作次数参照呼吸道疾病的治疗次数,Zeiger RS, et al. N Engl J Med, 2011,36