糖尿病的诊断与治疗

1、糖尿病诊断与治疗,内容提要,糖尿病基础知识 胰岛素的基础知识 胰岛素制剂的发展史 胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用 胰岛素疗法,糖尿病定义,糖尿病是胰岛素分泌缺陷或和胰岛素作用障碍导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,糖尿病分型,1型糖尿病（T1DM）：由于细胞受到破坏导致胰岛素绝对缺乏 2型糖尿病（T2DM）：由于胰岛

2、素抵抗背景下进行性的胰岛素分泌缺陷 其他特殊类型糖尿病：即由其他原因，如细胞功能的遗传缺陷，胰岛素作用的遗传缺陷，胰腺外分泌疾病以及药物或化学等原因引起的糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）：妊娠期间诊断的糖尿病,分为四种临床类型：,ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,1型与2型糖尿病的比较,刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1254,内分泌疾病 Cushing综合征 肢端肥大症 嗜鉻细胞瘤 胰高血糖素瘤 甲状腺功能亢进症 生长抑素瘤 其他,胰腺

3、外分泌疾病 胰腺炎 创伤/胰腺切除 肿瘤 囊性纤维化 血色沉积病 纤维钙化性胰腺病 其他,特殊类型糖尿病,中国糖尿病防治指南2004版,指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常。包括妊娠前或刚怀孕时可能已存在的未察觉的糖耐量异常。,妊娠糖尿病（GDM）,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,糖尿病诊断标准,有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者 空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl（7.0mmol/L

4、) 或 者 OGTT试验2小时血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L),需要在另一天对上述结果进行核实,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,葡萄糖调节受损（IGR）包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量受损（IGT） 将IFG与IGT命名为“糖尿病”前期，两者都是糖尿病与心血管病的危险因素 IFG=FPG 100125mg/dl（5.66.9mmol/L） IGT=2hPG 140199mg/dl（7.811.0mmol/L）,糖调解

5、受损诊断标准,ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41,血糖指标图示,糖尿病,IGR,空腹血糖 (mmol/L),OGTT2小时血糖(mg/dl),7.0,5.6,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,IGR=IFG+IGT,诊断时应注意,除非有高血糖危象，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准 血糖为静脉血浆葡萄糖 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系 空腹指无能量摄入至少8-14小时 随机血糖不能用于诊断IGT 和IFG 诊断标准应在非应激状态（感染

6、、创伤、手术等）下进行 尿糖测定不能用于诊断,中国糖尿病防治指南2004版,当有以下情况时，易患糖尿病，请注意监测血糖,无症状成人糖尿病筛查,年龄45岁，特别是BMI 25kg/m2者必须筛查，如正常则每3年复查 年轻超重（ BMI 25kg/m2 ）并有其他危险因素者 缺乏体力活动者 1级亲属为糖尿病者 高危种族（ （如非裔美国人、拉丁美洲人、土著美国人、亚裔美国人、太平洋岛民）) 分娩9磅胎儿或诊断GDM 高血压（140/90mmHg） HDL-C35mg/dl及或TG250mg/dl 有多囊卵巢综合征（PCOS） 有过IGT或IFG 伴有其他胰岛素抵抗临床表现（如PCOS或黑棘皮病） 有

7、血管病病史,ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41,糖尿病的鉴别诊断,糖类吸收过快所致的高血糖 肝源性糖尿病 应激性高血糖 妊娠期葡萄糖尿 肾糖阈降低所致的糖尿 药物所致的尿糖假阳性反应 非葡萄糖性糖尿,胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P74,内容提要,糖尿病基础知识 胰岛素的基础知识 胰岛素制剂的发展史 胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用 胰岛素疗法,胰岛的基本解剖生理,正常胰岛结构模式图,正常胰岛结构,胰腺解剖位置,胰岛中的細胞(綠色和橘色

8、),胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,Time (mins),第一时相,第二时相,时间 (分钟),血浆胰岛素 mU/L,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌, 糖尿病学许曼音, 2004；6465,节 律,24h,追加分泌,基础分泌,基础分泌量：24U， 进餐刺激：24U, 糖尿病学许曼音, 2004；6465,胰岛素的代谢与分解,结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同

9、胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。 半衰期 4-5分钟 清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2, 糖尿病学许曼音, 2004；56,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生, 糖尿病学许曼音, 2004；5457,内容提要,糖尿病基础知识 胰岛素的基础知识 胰岛素制剂的发展史 胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用

10、 胰岛素疗法,胰岛素的发现,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药

11、血糖不稳定 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留） 80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主进行基因合成 免疫原性低 副反应低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性,中国糖尿病杂志, 1997；5（2）：127,目前常用的人胰岛素制剂,餐时 短效人胰岛素 例如诺和灵 R,餐时 短效人胰岛素 例如诺和灵 R,预混制剂 例如诺和灵30R、 50 R,诺和灵系列基因重组人胰岛素,短效 诺和灵R

12、黄色,中效 诺和灵N 绿色,预混 诺和灵30R 红棕色,预混 诺和灵50R 灰色,人胰岛素制剂的不足,- 短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,1,0,2,3,4,时间（小时）,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,中效人胰岛素的缺陷,中效胰岛素 为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖,NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定,葡萄糖输注率mg/(kg.min),中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,

13、103,104,105,108,Brange J, et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变,1,20 28,1,28 20,诺 和 锐,商品名：诺和锐 通用名: 门冬胰岛素注射液 活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspart） 由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成,Pro,-Asp,诺和锐,门冬胰岛素的解聚和吸收,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 =

14、80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素 (诺和锐),毛细血管膜,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高,Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6,500,400,300,0,100,200,500,400,300,0,100,200,小时,小时,血浆胰岛素（pmol/L）,葡萄糖输注率（mg/min）,诺和锐更好地模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,

15、60,70,胰岛素 (mU/l),正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素 +NPH 进餐,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,30%,诺和锐30,精蛋白结合结晶门冬胰岛素,门冬胰岛素,30%,人胰岛素30R,可溶性人胰岛素,中效胰岛素 (NPH),双相混悬:,诺和锐 30：更为先进的新一代预混胰岛素类似物,Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐30,人胰

16、岛素30R,速效部分回落快 与中效部分叠加更少低血糖发生率更低,峰值更高，模拟第一时相分泌 更好控制餐后血糖,起效更快 紧邻餐时注射,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir） 来得时（Glargine）,长效胰岛素的吸收模式,诺和平中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定，无明显疼痛。 来得时酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定，疼痛。,诺和平（detemir）LysB29(N-tetradecanoyl十四烷酰)des(B30)human insulin,可溶性 自聚合 白蛋白结合,Thr,Glu,Lys,Val,Phe,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,C

17、ys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,Tyr,Cys,Asn,Lys,Pro,Thr,Tyr,Phe,Phe,Arg,Gly,Glu,Gly,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Asn,Gln,Leu,His,B1,A21,A1,B29,C14 fatty acid (Myristic acid),Thr,诺和平,特异的与白蛋白结合 白蛋白结合延长了: 从皮下注射点的吸收 循环中诺和平的时间 白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异 在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都不会产生顾虑,在皮下注射点 六聚体的

18、稳定性 白蛋白结合 六聚体间相互作用 在循环中 白蛋白结合 在组织间液 白蛋白结合,诺和平长效机理,诺和平胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟,内容提要,糖尿病基础知识 胰岛素的基础知识 胰岛素制剂的发展史 胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用 胰岛素疗法,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的目的,缓解高血糖引起的症状 防治严重代谢紊乱 预防大血管和微血管并发症 改善生活质量，延长寿命,

19、胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应 水肿（4-6周） 眼屈光不正 2型糖尿病肥胖病人体重增加 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏 胰岛素耐药,内容提要,糖尿病基础知识 胰岛素的基础知识 胰岛素制剂的发展史 胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用 胰岛素疗法,1型糖尿病人胰岛素治疗方案,高度个体化 开始胰岛素剂量为0.51U/公斤（体重）/天 每34天逐渐调整24单位，直到血糖满意控制,1型糖尿病人胰岛素治疗方案,诺和灵R、诺和锐,诺和灵N、长效类似物,诺和灵R（诺和锐 ）20-45% 早餐前30分钟（餐时立即注射） 诺和灵R （诺和锐 ） 20-30% 早餐前30分钟（餐时立即注射） 诺和灵R （诺和锐 ）

20、20-30% 早餐前30分钟（餐时立即注射） 诺和灵N （长效类似物）20-30% 睡前注射,每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数,基础餐前加強疗法,每日注射4次,2型糖尿病胰岛素治疗的方式分类,短期治疗 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗 胰岛素静脉治疗,应激性高血糖,无论有无糖尿病史，应激条件下 随机血糖11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗,2型糖尿病胰岛素治疗短期治疗,应激性高血糖禁食状态,静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素 起始剂量0.1 IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增 血糖控制目标：7

21、10（mmol/l）,注意：,高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大 一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降,应激状态可进餐,胰岛素强化治疗 三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ 睡前NPH 或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+ 睡前NPH,磺脲类 双胍类 诺和龙 噻唑烷二酮类 -糖苷 酶抑制剂 胰岛素,2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗,睡前胰岛素剂量的确定,初始剂量0.2u/kg; 检测空腹血糖 3天后调整胰岛素剂量,每次增减2-4u 目标:控制空腹血糖在48mmol/

22、L 如控制不佳,改为每日2次胰岛素 强调个体化,2型糖尿病实用目标和治疗.亚太地区2型糖尿病政策组,2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素替代治疗,理由 口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）,补充治疗血糖仍不能达标 胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退 血糖控制需更严格 出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗 出现严重并发症,停用口服降糖 药物，改为胰岛素替代: 两次早晚餐前预混胰岛素（诺和灵30R、诺和锐30） 三次早中晚餐前预混胰岛素（诺和锐30） 四次早中晚餐前速效胰岛素+睡前基础胰岛素,2型糖尿病胰岛素治疗静脉给药,一.酮症时： * 持续静脉滴注RI,每小时每公斤体重0.1单位 血糖下降到250mg/dl时,应输注葡萄糖+RI：糖与RI的比例约为36克 :1 单位 RI * 尿酮未转阴,RI剂量同上 * 尿酮已转阴性,可每小时静脉滴注23单位RI,夜间每小时静脉滴注12单位 二.糖尿病病人需输糖(昏迷、呕吐、腹泻、术后禁食等）,1.从小剂量开始：初始剂